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醋甲唑胺固体脂质纳米粒眼用制剂的研究

作　者: 姜孙旻
导　师: 徐群为
学　校: 南京医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 眼部递药系统 青光眼 醋甲唑胺 固体脂质纳米粒 乳化蒸发-低温固化法
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的醋甲唑胺为临床上广泛使用的抗青光眼药物,其口服制剂存在诸多全身毒副作用及患者顺应性的问题,本文旨在研制醋甲唑胺眼用固体脂质纳米粒,通过固体脂质纳米粒作为药物载体以探索眼部局部用药的新途径。方法1采用高效液相色谱法建立醋甲唑胺体外含量测定的方法,处方前研究醋甲唑胺的溶解度、油水分配系数及水溶液稳定性,为剂型设计提供理论依据。2筛选固体脂质纳米粒的制备及包封率的测定方法,在单因素考察的基础上,进行正交设计和Box-Behnken效应面优化,以包封率、载药量、粒径为指标,兼顾稳定性,筛选出最佳处方。3考察纳米粒的理化性质,包括形态、粒径、Zeta电位、pH值和渗透压等,并建立测定包封率和载药量的方法。采用红外光谱法、差式扫描量热法和粉末X射线衍射法对样品冻干品进行表征,并考察了体外释药特性和制剂的初步稳定性。4以家兔为动物模型,建立用高效液相色谱法测定醋甲唑胺在兔眼房水中浓度的方法,并对不同制剂进行体内评价,包括药效学(眼内压降低百分率)、药代动力学和单次给药刺激性。结果1醋甲唑胺的检测波长为290 nm,方法学验证合理。醋甲唑胺在水中微溶,约为1.65 mg/mL,溶解度随着pH值的增大而增大,并与油水分配系数存在一定的线性关系。醋甲唑胺的降解符合一级降解动力学,最稳定的pH为5,温度、缓冲液浓度、离子强度和磷酸盐缓冲液对其降解有催化作用。2选择乳化蒸发-低温固化法制备固体脂质纳米粒,分散液澄清、淡蓝色乳光明显。采用超滤离心法测定其包封率,制备工艺重现性良好。3透射电镜下观察纳米粒显示为类球形实体粒子,外形较圆整;粒径测定为197.8nm,分布较窄,多分散系数为0.239;纳米粒表面带有正电荷,Zeta电位为32.7 mV;pH值、渗透压皆符合眼用制剂给药要求。根据最佳处方制得的纳米粒实测包封率为68.39%、载药量为2.49%。物相分析证明了载药纳米粒的形成,药物包封于纳米粒中。醋甲唑胺固体脂质纳米粒的体外释放曲线经拟合后较符合Weibull方程,药物释放初期有突释现象,随后呈现持续而缓慢的释放。纳米粒在4℃保存30天可基本保持稳定,适宜低温保存。4高效液相色谱法测定醋甲唑胺在兔眼房水中的浓度,方法学验证合理。载药纳米粒的药效可以持续8 h以上,在各个时间点的房水药物浓度均明显高于水溶液的,单次给药无刺激性。结论醋甲唑胺固体脂质纳米粒制备方法简单,质量稳定,疗效确切,无刺激性,给药后能够增加药物的角膜渗透性,延长药物在眼内的滞留时间,提高其生物利用度,具有临床应用前景。

全文目录


摘要  6-8
英文摘要  8-11
前言  11-16
  参考文献  14-16
第一章 醋甲唑胺固体脂质纳米粒的处方前研究  16-34
  1 仪器与材料  16
    1.1 仪器  16
    1.2 材料与试剂  16
  2 实验方法  16-22
    2.1 分析方法的建立  16-18
    2.2 醋甲唑胺基本理化性质及处方前研究  18-22
    2.3 数据统计  22
  3 结果与讨论  22-31
    3.1 分析方法  22-24
    3.2 醋甲唑胺基本理化性质和处方前研究  24-31
  4 本章小结  31-33
  参考文献  33-34
第二章 醋甲唑胺固体脂质纳米粒的制备  34-57
  1 仪器与材料  34-35
    1.1 仪器  34
    1.2 材料与试剂  34-35
  2 实验方法  35-39
    2.1 MTZ-SLNs 包封率测定方法的建立  35-36
    2.2 MTZ-SLNs 制备方法的选择  36-37
    2.3 单因素考察  37-38
    2.4 制备工艺优化  38-39
    2.5 数据统计  39
  3 结果与讨论  39-55
    3.1 MTZ-SLNs 包封率测定方法的建立  39-40
    3.2 MTZ-SLNs 制备方法的选择  40
    3.3 单因素考察  40-41
    3.4 制备工艺优化  41-55
  4 本章小结  55-56
  参考文献  56-57
第三章 醋甲唑胺固体脂质纳米粒滴眼剂的制剂学评价  57-72
  1 仪器与材料  57-58
    1.1 仪器  57
    1.2 材料与试剂  57-58
  2 实验方法  58-61
    2.1 形态学观察  58
    2.2 渗透压及pH 值的测定  58
    2.3 粒径、Zeta 电位、多分散系数(PI)  58-59
    2.4 包封率及载药量  59
    2.5 冷冻干燥  59
    2.6 纳米粒的表征  59
    2.7 MTZ-SLNs 体外释药动力学  59-60
    2.8 MTZ-SLNs 稳定性的初步考察  60-61
    2.9 数据统计  61
  3 结果与讨论  61-69
    3.1 MTZ-SLNs 的形态学观察  61
    3.2 渗透压及pH 值的测定  61-62
    3.3 粒径、Zeta 电位、多分散系数(PI)  62-63
    3.4 包封率及载药量  63
    3.5 冷冻干燥  63
    3.6 纳米粒的表征  63-66
    3.7 MTZ-SLNs 体外释药动力学  66-69
    3.8 MTZ-SLNs 稳定性的初步考察  69
  4 本章小结  69-71
  参考文献  71-72
第四章 醋甲唑胺固体脂质纳米粒滴眼剂体内评价  72-83
  1 仪器与材料  72-73
    1.1 仪器  72
    1.2 材料与试剂  72
    1.3 实验动物  72-73
  2 实验方法  73-76
    2.1 体内分析方法的建立  73-74
    2.2 药效学  74-75
    2.3 药动学  75
    2.4 刺激性试验  75-76
    2.5 数据统计  76
  3 结果与讨论  76-81
    3.1 体内分析方法的建立  76-77
    3.2 药效学  77-79
    3.3 药动学  79-80
    3.4 作用机制分析  80-81
    3.5 刺激性试验  81
  4 本章小结  81-82
  参考文献  82-83
结论与展望  83-85
  1 结论  83-84
  2 展望  84-85
附录：综述  85-95
  参考文献  93-95
攻读学位期间发表文章  95-96
致谢  96

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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