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喹诺酮C-3“1，3，4”三唑硫醚及衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

作　者: 杨勇
导　师: 胡国强
学　校: 河南大学
专　业: 药物化学
关键词: 喹诺酮 三唑硫醚 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑 合成 抗肿瘤活性评价
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目前,肿瘤疾病已经成为人类健康的第一杀手,虽然有大量的抗肿瘤药物不断上市,但抗肿瘤药物的差选择性和易耐受性导致其不能达到满意的治疗效果。因此,寻找新结构的抗肿瘤先导物已成为药物化学领域亟待解决的问题。喹诺酮类化合物因其独特的作用机制受到肿瘤化学家的广泛关注。抗肿瘤药物杀死癌细胞的机理与喹诺酮杀死细菌的机理相似,根据这一原理,已经合成了大量的喹诺酮类抗肿瘤化合物,但却因体内毒性大、生物利用度低、体内易失活等问题未进入临床评价。人们对于喹诺酮类化合物的结构修饰主要集中在喹啉环N-1位和C-7位,而对于其他位的研究较少,部分研究表明在其他位进行结构修饰时所合成的目标物也具有抗肿瘤的作用,但目前仍没有一个喹诺酮类抗肿瘤药上市。现有的研究结果表明,C-3位羧基并非是抗肿瘤活性所必需的基团,可被一些杂环电子等排体取代,因此,在C-3位进行杂环或稠杂环结构修饰有可能获得较好活性的喹诺酮类抗肿瘤化合物,并为寻找由抗菌喹诺酮向抗肿瘤喹诺酮的转化提供有效的结构修饰途径和方法。1.目标化合物的设计与合成以诺氟沙星和环丙沙星为原料,利用生物电子等排及活性拼接设计原理,用三唑硫醚或噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑替代喹啉环C-3位的羧基,得到相应的喹诺酮类的三唑硫醚或噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类目标化合物,结构经过MS,1HNMR,IR光谱数据进行表征。2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法评价了目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7体外生长抑制活性。结果表明,所得三唑硫醚或噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑类目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7具有潜在的生长抑制活性。3.结论合成了24个新目标化合物,其结构经光谱数据确证,体外抗肿瘤活性结果表明:24个目标化合物中,2个化合物的IC50<10μM,15个化合物的IC50在1050μM之间。其中化合物6h,14b IC50分别为6.18μM, 2.63μM,表明具有很好的对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制活性。因此,喹诺酮C-3位羧基并非抗肿瘤活性所必需基团,对其进行杂环或稠杂环结构修饰有可能找到具有开发成抗肿瘤药物潜力的化合物。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章 序言  10-28
  1.1 喹诺酮类药物的抗肿瘤作用机制  11-13
    1.1.1 抑制DNA 促旋酶  11-12
    1.1.2 抗有丝分裂  12
    1.1.3 抗肿瘤转移  12-13
    1.1.4 通过细胞毒性造成细胞凋亡  13
  1.2 喹诺酮化合物的结构修饰及抗肿瘤活性  13-25
    1.2.1 N-1 的结构修饰及抗肿瘤活性  13-15
    1.2.2 C-2 结构修饰及抗肿瘤活性  15-16
    1.2.3 C-2、C-3 桥环结构修饰及抗肿瘤活性  16-17
    1.2.4 C-3、C-4 结构修饰及抗肿瘤活性  17-19
    1.2.5 C-5 结构修饰及抗肿瘤活性  19
    1.2.6 C-6 结构修饰及抗肿瘤活性  19-20
    1.2.7 C-7 结构修饰及抗肿瘤活性  20-23
    1.2.8 C -8 结构修饰及抗肿瘤活性  23-24
    1.2.9 其他类的结构修饰及抗肿瘤活性  24-25
  1.3 1,2,4-三唑-3-硫醚的结构及药理活性  25-26
  1.4 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑的结构及药理活性  26
  1.5 本课题研究的内容及意义  26-28
第二章 化学部分  28-44
  2.1 仪器与试剂  28
  2.2 化学合成  28-41
    2.2.1 N-甲基诺氟沙星三唑硫醚类的合成与结构表征  28-33
    2.2.2 N-甲基环丙沙星三唑硫醚类的合成与结构表征  33-37
    2.2.3 N-甲基诺氟沙星噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类的合成与结构表征  37-39
    2.2.4 N-甲基环丙沙星噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类的合成与结构表征  39-41
  2.3 结果讨论  41-44
    2.3.1 巯基三唑环的合成  41-42
    2.3.2 硫醚的选择性  42
    2.3.3 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑类的合成方向  42
    2.3.4 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑类的合成试剂的选择  42-43
    2.3.5 图谱解析  43-44
第三章 药理部分  44-48
  3.1 实验目的  44
  3.2 实验仪器与材料  44-45
    3.2.1 细胞株  44
    3.2.2 实验仪器  44
    3.2.3 实验方法（MTT 法）  44-45
  3.3 活性测试结果  45-46
  3.4 结论  46-48
结论  48-50
参考文献  50-54
附图  54-80
致谢  80-82
硕士期间主要研究论文  82-83

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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