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新型PTP-1B抑制剂金线莲苷及其衍生物的合成研究

作　者: 唐菲
导　师: 张勇慧
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 糖尿病 蛋白酪氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制剂 金线莲 合成 衍生物
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


糖尿病是一种危害人类健康的重大代谢类疾病,抗高血糖药物的研究一直是药物研发领域的重要课题。近年来有研究发现,蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)在人类健康和疾病的发生发展中起关键作用,其中包内PTPs代表之一蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)与Ⅱ型糖尿病有关,它是负调控胰岛素因子,是治疗Ⅱ型糖尿病的一个潜在靶点。本课题组前期从兰科开唇兰属植物花叶开唇兰(Anoectochilus roxburghii)金线莲(Herba Anoectochili)干燥全草的正丁醇部位分离得到了金线莲苷kinsenoside,并对其活性进行了系统的研究。动物实验研究表明,金线莲苷具有显著的降血糖活性。体外PTP-1B抑制活性筛选结果表明,金线莲苷对PTP-1B有显著的抑制作用,且对PTP家族其余酶如SHP、VHR、LAR、CD45、cdc25C、TCPTP等抑制作用较小,表现出对PTP-1B的高度专一性抑制。本文以文献为依据,合成了金线莲苷kinsenoside。其合成是首先以D-苹果酸为原料合成(R)-3-羟基-γ-丁内酯,再与苄基保护的葡萄糖连接,最后脱除保护基,得目标化合物金线莲苷kinsenoside。课题组还设计了一系列金线莲苷衍生物,以筛选获得活性更高、选择性更好的PTP-1B抑制剂。本论文完成了一个衍生物的合成:首先对(R)-3-羟基-γ-丁内酯进行衍生得到2-苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯,再与苄基保护的葡萄糖连接,最后脱除保护基,得金线莲苷衍生物KD1。此外,本论文还合成了2-对氟苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯、2-烯丙基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯、2-甲基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯等一些合成衍生物必备的中间体。

全文目录


中文摘要  6-7
Abstract  7-8
前言  8-9
1 金线莲苷全合成路线的设计  9-27
  1.1 金线莲苷全合成路线的设计  9-11
  1.2 (R)-3-羟基-γ-丁内酯合成路线的选择  11-18
  1.3 糖苷化方法的选择  18-27
    1.3.1 糖苷合成中的保护基团  18-19
    1.3.2 糖苷合成的方法  19-27
2 金线莲苷衍生物合成路线的设计  27-28
3 实验部分  28-45
  3.1 实验材料  28-29
  3.2 (R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  29-31
    3.2.1 (R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  29-30
    3.2.2 讨论  30-31
  3.3 糖基供体三氯乙酰亚胺酯的合成  31-36
    3.3.1 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的合成  31-33
    3.3.2 2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的合成  33-35
    3.3.3 2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的合成  35
    3.3.4 讨论  35-36
  3.4 (R)-3-羟基-γ-丁内酯衍生物的合成  36-39
    3.4.1 2-苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  36-37
    3.4.2 2-对氟苄基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  37
    3.4.3 2-烯丙基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  37-38
    3.4.4 2-甲基-(R)-3-羟基-γ-丁内酯的合成  38
    3.4.5 讨论  38-39
  3.5 苷化反应  39-43
    3.5.1 (3R)-(四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-γ-丁酸内酯的合成  39-40
    3.5.2 (3R)-(四苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-γ-丁酸内酯的合成  40
    3.5.3 (3R)-(四苄基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-γ-丁酸内酯的合成  40-41
    3.5.4 (3R)-(四苄基-β-D-吡喃葡萄糖氧基) -2-苄基-γ-丁酸内酯的合成  41-42
    3.5.5 讨论  42-43
  3.6 脱苄基保护反应  43-45
    3.6.1 金线莲苷的合成  43
    3.6.2 金线莲苷衍生物KD1 的合成  43-44
    3.6.3 讨论  44-45
参考文献  45-49
综述  49-64
  参考文献  60-64
致谢  64-65
附录 （部分化合物的图谱）  65-74

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学 > 化学分析与鉴定
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