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新型渗透型聚丙烯酸树脂制备工艺优化及性能考察

作　者: 孟静
导　师: 蒋琳兰
学　校: 华南理工大学
专　业: 发酵工程
关键词: 聚丙烯酸树脂溶液-本体聚合缓释片释放度
分类号: TQ325.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

缓控释制剂相对于普通制剂具有给药次数少、降低血药峰谷现象、安全性较高、病人顺应性好等优点,已成为医药领域研究热点之一。在上世纪70年代,国外就开始了缓控释制剂及材料的研究开发。现有可用于制备缓控释制剂的材料有多种,其中丙烯酸树脂主要作为缓释制剂的薄膜包衣材料在制药工业中广泛应用,产品以德国罗姆公司生产的Eudragit系列为主,价格较为昂贵,国内也有丙烯酸树脂系列产品,但由于性质不够稳定,应用受限。为克服现有产品的不足,寻找性能稳定、应用广泛、成本低廉、使用方便的丙烯酸树脂产品是本课题的目的意义所在。本课题采用溶液-本体聚合法制备一种Eudragit RL/RS的补充产品,通过单因素分析及正交实验,得到一种玻璃化转变温度低、中等渗透型的固态聚丙烯酸树脂,性能指标符合药典相关标准,并应用于模型药物制备缓释片来考察其缓释效果。方法:以甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯作为聚合单体,偶氮二异丁腈为引发剂,无水乙醇为溶剂,以单体转化率为指标,获得溶剂、引发剂、反应时间和温度的适合范围,再通过正交试验得到优化的聚合条件。进而对自制聚丙烯酸树脂的理化性质进行检测,选用枸橼酸钾作为模型药物分别制备包衣缓释片和骨架缓释片,考察其体外释放度。结果:(1)最佳合成条件为:溶剂量30%,引发剂量0.3%,反应温度为60-70-80℃,每个阶段反应时间分别为1h、4h、1h,整个反应进行6h左右,比优化前时间减短,节省了能耗。(2)自制聚丙烯酸树脂相对分子量Mn=26695,Mw=76588,分散度Mw/Mn为2.87,玻璃化转变温度为26.86℃,碱值为21.96mg/g,动力黏度、单体残余、干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐等结果均符合药典聚甲丙烯酰铵酯相应项下规定,单体残余由优化前<0.4%减少至<0.2%。(3)自制聚丙烯酸树脂作为包衣材料制备枸橼酸钾包衣缓释片,包衣配方为聚丙烯酸树脂5g/100g枸橼酸钾,滑石粉7.5%(0.37g/100g枸橼酸钾),其0.5、1、3小时体外累积释放度均符合药典枸橼酸钾缓释片项下的35%～55%、50%～70%、80%以上的规定;体外释放拟合符合零级方程模式,自制聚丙烯酸树脂与Eudragit RL/RS相比,无需添加增塑剂,组方简单,且降低了成本。(4)自制聚丙烯酸树脂作为不溶性骨架材料制备枸橼酸钾骨架缓释片,制备工艺为:骨架材料50%,乳糖、微晶纤维素5%,10%PVP80%乙醇溶液为粘合剂,制粒后添加3%滑石粉压片,压力控制在10-12kg。其药物释放拟合符合Higuchi方程,与国外市售产品有相同缓释效果。结论:本课题在前期研究基础上采用溶液-本体聚合,而非传统的本体聚合的方法制备了一种Eudragit RL/RS的补充产品,反应过程散热良好,避免了局部爆聚,得到一种玻璃化转变温度低,不需添加增塑剂即可成膜的中等渗透型固态聚丙烯酸树脂,工艺经优化后耗时减短,耗能降低,且产品单体残余达标,各性能指标符合药典相关标准。在薄膜包衣应用中可简化处方、降低成本;同时也可作为不溶性骨架材料制备骨架缓释片,工艺简单可行。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-14
第一章绪论  14-31
  1.1 缓控释制剂研究进展  14-19
    1.1.1 口服缓控释制剂  14-18
    1.1.2 透皮给药系统制剂  18
    1.1.3 腔道和粘膜用控释制剂  18
    1.1.4 注射控释制剂  18-19
    1.1.5 植入缓控释制剂  19
  1.2 缓控释机理及缓控释技术发展  19-22
    1.2.1 缓控释机理  19-20
    1.2.2 缓控释技术  20-22
  1.3 缓控释高分子材料概述  22-26
    1.3.1 天然高分子缓控释材料  22-23
    1.3.2 合成高分子缓控释材料  23-26
  1.4 聚丙烯酸树脂制备  26-28
    1.4.1 乳液聚合  27
    1.4.2 悬浮聚合  27
    1.4.3 溶液聚合  27-28
    1.4.4 本体聚合  28
    1.4.5 溶液－本体聚合  28
  1.5 本课题研究目的意义和主要内容  28-30
    1.5.1 研究目的意义  28-29
    1.5.2 研究主要内容  29-30
  1.6 本研究的创新点  30-31
第二章中等渗透型药用聚丙烯酸树脂合成工艺优化  31-38
  2.1 主要实验材料和仪器  31
    2.1.1 试剂  31
    2.1.2 仪器  31
  2.2 实验方法  31-37
    2.2.1 单体及引发剂纯化  32
    2.2.2 单体转化率测定  32
    2.2.3 单体配比  32
    2.2.4 溶剂选择  32-34
    2.2.5 引发剂选择  34-35
    2.2.6 反应温度及时间选择  35
    2.2.7 正交试验确定最佳工艺  35-37
    2.2.8 最佳工艺验证  37
  2.3 本章小结  37-38
第三章自制聚丙烯酸树脂性能检测  38-45
  3.1 主要实验试剂和仪器  38-39
    3.1.1 试剂  38
    3.1.2 仪器  38-39
  3.2 实验方法  39-43
    3.2.1 自制聚丙稀酸树脂黏度测定  39
    3.2.2 分子量测定  39
    3.2.3 碱值测定  39
    3.2.4 玻璃化转变温度测定  39
    3.2.5 红外谱图  39-41
    3.2.6 单体残余  41-42
    3.2.7 干燥失重  42
    3.2.8 炽灼残渣  42-43
    3.2.9 重金属  43
    3.2.10 砷盐  43
  3.3 本章小结  43-45
第四章自制聚丙烯酸树脂制备枸橼酸钾薄膜包衣缓释片  45-57
  4.1 主要试剂和仪器  45-46
    4.1.1 试剂  45
    4.1.2 仪器  45-46
  4.2 实验方法  46-52
    4.2.1 枸橼酸钾片芯制备  46
    4.2.2 包衣液的配制  46
    4.2.3 包衣过程  46-47
    4.2.4 样品含量测定  47
    4.2.5 检测方法建立  47-50
    4.2.6 体外释放度测定  50
    4.2.7 处方优化  50-52
    4.2.8 优选处方验证  52
  4.3 结果与讨论  52-56
    4.3.1 影响包衣效果的因素  52-55
    4.3.2 释药机制  55-56
  4.4 本章小结  56-57
第五章自制聚丙烯酸树脂制备枸橼酸钾骨架缓释片  57-63
  5.1 主要实验材料及仪器  57
    5.1.1 试剂与耗材  57
    5.1.2 仪器  57
  5.2 实验方法  57-62
    5.2.1 枸橼酸钾骨架片制备  57-58
    5.2.2 样品含量测定  58
    5.2.3 体外释放度测定  58
    5.2.4 处方优化  58-60
    5.2.5 优化处方验证  60-61
    5.2.6 释药机制  61-62
  5.3 本章小结  62-63
结论与展望  63-64
  1. 结论  63
  2. 展望  63-64
参考文献  64-69
攻读硕士期间取得的研究成果  69-70
致谢  70

新型渗透型聚丙烯酸树脂制备工艺优化及性能考察

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