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盐酸奈福泮微孔渗透泵控释片的研究

作　者: 武晓景
导　师: 李三鸣；王晶
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸奈福泮微孔渗透泵型控释片游离膜在体肠吸收星点设计生物利用度体内外相关性
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

盐酸奈福泮(Nefopam Hydrochloride, NFP)是一种非成瘾性强力镇痛药,可以在各种原因引起的疼痛中起镇痛作用。临床上适用于各种慢性疼痛、术后疼痛、牙疼、癌疼、肌肉疼、急性外伤性疼痛、内脏绞痛等,对呼吸及循环系统无抑制作用。本文以NFP为主药,在考察了药物和各种辅料性质的基础上,以乳糖、PVP为片芯材料；以醋酸纤维素、PEG-400、DBP的丙酮溶液为包衣液；喷雾速率为5 mL·min-1,包衣温度40℃,包衣锅转速38 rpm-min-1,制备了NFP微孔渗透泵型(Micro-Porous Osmotic Pump,简称MPOP)控释片。分别建立了用于NFP的体内外分析的UV法和HPLC法,并且各方法均简便、灵敏、可靠,为进一步制剂学和家犬体内药动学研究提供基础；理化性质研究表明,NFP的溶解度具有一定的pH依赖性,但其在整个胃肠道中吸收良好,适合制备成长效控释制剂。本文对醋酸纤维素游离膜的性质进行了研究,包括：力学性质的研究、水蒸气透过性的研究和药物的扩散性研究。应用万能测定仪考察不同种类不同浓度增塑剂的对膜的力学性质抗张强度、伸长率和弹性模量的影响；利用一定温度一定湿度下,密封硅胶小瓶单位时间单位面积的吸水量来考察膜的水蒸气透过性；运用水平扩散池一定时间单位面积的药物扩散量来确定药物的膜扩散速率。研究结果表明：增塑剂的种类和浓度对醋酸纤维素膜的性质有显著性影响。本文采用了大鼠在体单向灌流法研究了NFP在大鼠肠道内的吸收情况。大鼠在体肠吸收动力学试验结果表明：NFP在整个肠道内均有较好的吸收,无特定吸收部位,适宜制备成长效缓、控释制剂,各个肠段间的ka和Papp无显著性差异；不同药物质量浓度的肠灌流液对NFP的ka和Papp无显著性影响；随灌流速度加快,经过小肠的灌流药量增加,ka和Papp增大,药物吸收增加,说明药物在大鼠体内的吸收机制为被动扩散,不存在饱和吸收。本文考察了各种因素对NFP MPOP体外释药行为的影响。结果表明,NFPMPOP的体外释药行为符合零级释放规律；渗透压促进剂的种类和用量、致孔剂的用量、包衣增重、包衣片的熟化,对药物释放均有显著性的影响；释放介质的pH值及溶出转速对药物释放均无显著性的影响。在单因素考察的基础上,采用星点设计效应面法优化筛选处方,确定最佳包衣处方：PEG-400含量62.7%-64.8%,包衣增重2.3%-2.85%。该处方体外释放量Q24>90%,释药速率3.75%<R t<4.17%。稳定性试验结果显示,NFP-MPOP控释片除对高湿条件敏感外,在光照、高温及加速试验中均表现出了良好的稳定性。采用自身对照,单剂量交叉试验设计对NF-MPOP(受试制剂)和市售片(参比制剂)进行了家犬体内药动学考察,结果表明,C max分别为550.3和1254.6ng／ml,AUC0-36分别为15639.3和16045.9ng-h／ml,相对生物利用度为97.5%。最后采用Wagner-Nelson公式建立了体内外相关性,结果显示受试制剂和参比制剂体内外相关性良好。

全文目录

中文摘要  10-12
英文摘要  12-15
前言  15-19
第一章处方前研究  19-26
  1 仪器与试药  19
  2 方法与结果  19-25
    2.1 含量测定  19-23
    2.2 释放度测定  23-24
    2.3 平衡溶解度测定  24
    2.4 表观油水分配系数测定  24-25
  3 小结与讨论  25-26
第二章醋酸纤维素游离膜性质考察  26-33
  1 仪器与试药  26
  2 方法与结果  26-32
    2.1 游离膜的制备  26-27
    2.2 透湿性  27-28
    2.3 力学性质  28-30
    2.4 扩散性  30-32
  3 小结和讨论  32-33
第三章药物在体肠吸收  33-41
  1 仪器、试药与动物  33
  2 实验方法  33-37
    2.1 大鼠在体单向灌流法  33-34
    2.2 色谱分析方法  34-36
    2.3 不同灌流速度  36
    2.4 不同药物浓度  36-37
    2.5 最佳吸收部位  37
  3 数据处理  37
  4 实验结果  37-39
    4.1 质量法与酚红法比较  37-38
    4.2 最佳吸收部位  38-39
    4.3 不同药物浓度的影响  39
    4.4 不同灌流速度的影响  39
  5 小结与讨论  39-41
第四章盐酸奈福泮微孔渗透泵控释片的制备  41-56
  1 仪器与试药  41
  2 微孔渗透泵控释片的制备  41-52
    2.1 处方工艺  41
    2.2 工艺流程  41-42
    2.3 片芯确定  42-43
    2.4 包衣膜的确定  43-44
    2.5 包衣工艺的确定  44-47
    2.6 星点设计-效应面法优化处方  47-50
    2.7 体外条件对释放的影响  50-51
    2.8 批间重现性  51
    2.9 释药模型拟合  51-52
  3 稳定性考察  52-55
    3.1 影响因素试验  53-54
    3.2 加速试验  54-55
  4 小结与讨论  55-56
第五章渗透泵片的药动学及体内外相关性评价  56-64
  1 仪器与试药  56
    1.1 仪器  56
    1.2 试药  56
  2 体内分析方法  56-59
    2.1 色谱条件  56-57
    2.2 溶液配制  57
    2.3 血浆样品的处理  57
    2.4 分离度和专属性  57-58
    2.5 方法学  58-59
  3 NFP微空渗透泵控释片家犬体内药动学  59-63
    3.1 实验动物  59
    3.2 给药方案及样品采集  59-60
    3.3 实验结果  60-61
    3.4 结果处理  61-63
  4 小结与讨论  63-64
全文结论  64-65
参考文献  65-68
致谢  68-69
发表文章  69

盐酸奈福泮微孔渗透泵控释片的研究

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