学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

盐酸文拉法辛微孔渗透泵型控释片的研究

作　者: 金玲宇
导　师: 李三鸣；张向荣
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸文拉法辛 微孔渗透泵型控释片 游离膜 在体肠吸收 单向灌流法 药代动力学 相对生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
下　载: 366次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


盐酸文拉法辛（Venlafaxine Hydrochloride,简称VH）,是一种新型结构的苯乙胺类抗抑郁药,通过阻断5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双重再摄取而发挥作用。本文以VH为主药,在考察了药物和各种辅料性质的基础上,以MCC、乳糖、氯化钠、HPMCK4M为片芯材料;以醋酸纤维素、PEG-400、DBP的丙酮溶液为包衣液;喷雾速率为5 mL·min-1,包衣温度30℃,包衣锅转速30 rpm,制备了VH微孔渗透泵型（Micro-Porous Osmotic Pump,简称MPOP）控释片。本文对VH的理化特性和游离膜的性质进行了研究:37℃时,水中溶解度为558.64 mg·mL-1;在正辛醇-水体系中的表观油水分配系数为0.1198。通过考察溶解度参数、玻璃转化温度、透湿性以及电镜扫描,确定了丙酮、DBP和PEG-400分别为CA游离膜的良溶剂、增塑剂和致孔剂。本文采用了大鼠在体单向灌流法研究了VH在大鼠肠道内的吸收情况。大鼠在体肠吸收动力学试验结果表明:VH在整个肠道内均有较好的吸收,无特定吸收部位,适宜制备成长效缓、控释制剂,各个肠段间的Ka和Papp无显著性差异（P＞0.05）;肠灌流液中的不同药物质量浓度对VH的Ka和Papp无显著性影响（P＞0.05）;随灌流速度加快,经过小肠的灌流药量增加,Ka和Papp呈线性增大（r=0.9995）,药物吸收增加,说明药物在大鼠体内的吸收机制为被动扩散,不存在饱和吸收。本文考察了各种因素对VH MPOP体外释药行为的影响。结果表明,VH MPOP的体外释药行为符合零级释放规律;渗透压促进剂的种类和用量、致孔剂的用量、包衣液浓度、包衣增重以及释放介质的离子强度,对药物释放均有显著性的影响;而熟化时间和温度、释放介质的pH值、溶出方法和转速,对药物释放均无显著性的影响。用正交试验设计,优化筛选出最佳包衣液处方。MPOP片的释药动力主要为衣膜内外的渗透压差。稳定性试验结果显示,VH MPOP除对高湿条件敏感外,在光照、高温、留样及加速试验中均表现出了良好的稳定性。本文建立了高效液相色谱法测定家犬血浆中药物浓度。采用双周期双交叉试验设计,以市售盐酸文拉法辛普通胶囊为参比制剂,测定了VH MPOP片在家犬体内的相对生物利用度和药代动力学,采用DAS2.0软件对血药浓度数据进行处理。结果表明,VH MPOP片与VH普通胶囊的AUC0-t分别为（142±3.58）和（153±8.20）μg·h·mL-1;Tmax分别为11.7h和6h;Cmax分别为10.2μg·mL-1和15.9μg·mL-1;MRT分别为14.1h和10.6h;t1/2分别为（5.55±0.261）和（5.44±0.839）h,自制VH MPOP片相对于市售普通胶囊的生物利用度为92.6%。MPOP片具有出峰时间晚、峰值低、血药浓度平稳的缓控释特征。MPOP片的体外释药特性与体内吸收有良好的相关性。

全文目录


中文摘要  12-14
英文摘要  14-16
前言  16-20
  1.用于治疗抑郁症的药物  16-17
  2.国内外市场的状况  17-18
  3.渗透泵控释片的优势  18
  4.微孔渗透泵型控释片  18-19
  5.本文要解决的问题  19-20
第一章 盐酸文拉法辛的基本性质和分析方法  20-26
  1. 仪器与试药  20
  2. 方法与结果  20-25
    2.1 含量测定方法  20-23
      2.1.1 检测波长  20-21
      2.1.2 标准曲线  21
      2.1.3 回收率  21-22
      2.1.4 精密度  22
      2.1.5 稳定性  22-23
      2.1.6 含量测定  23
    2.2 释放度测定方法  23
      2.2.1 释放介质的选择  23
      2.2.2 释放度测定方法  23
    2.3 VH基本理化性质的研究  23-25
      2.3.1 VH在不同介质中的平衡溶解度  24
      2.3.2 表观油水分配系数  24-25
  3. 小结  25-26
第二章 醋酸纤维素游离膜性质的考察  26-34
  1. 材料与仪器  26
  2. 方法和结果  26-32
    2.1 醋酸纤维素游离膜的制备  26
    2.2 溶解度参数  26-27
    2.3 玻璃化转变温度  27-28
      2.3.1 方法  27
      2.3.2 增塑剂的种类和浓度对游离膜T_g的影响  27-28
    2.4 游离膜透湿性  28-31
      2.4.1 原理  28
      2.4.2 方法  28-29
      2.4.3 成膜溶剂对透湿性的影响  29
      2.4.4 膜厚度对透湿性的影响  29
      2.4.5 增塑剂种类对透湿性的影响  29-30
      2.4.6 致孔剂浓度对透湿性的影响  30-31
    2.5 游离膜的力学性质  31-32
  3. 小结  32-34
第三章 盐酸文拉法辛大鼠在体肠吸收特性的研究  34-41
  1. 仪器与材料  34
  2. 实验方法  34-37
    2.1 肠灌流液中药物和酚红的质量浓度  34-35
      2.1.1 色谱条件  34-35
      2.1.2 VH和酚红肠灌流液标准曲线的绘制  35
      2.1.3 VH肠灌流液方法回收率  35
      2.1.4 VH肠灌流液方法精密度  35
      2.1.5 VH在空白肠灌流液中稳定性  35
    2.2 最佳吸收部位  35-36
    2.3 不同药物质量浓度对肠吸收的影响  36
    2.4 不同灌流速度对肠吸收的影响  36
    2.5 大鼠在体肠单向灌流试验  36-37
    2.6 数据处理  37
  3. 实验结果  37-40
    3.1 酚红和VH的标准曲线  37
    3.2 VH浓度测定方法的回收率和精密度  37-38
    3.3 VH在肠灌流液中的稳定性  38
    3.4 质量法和酚红法比较  38-39
    3.5 药物肠吸收影响因素考察  39-40
      3.5.1 最佳吸收部位  39
      3.5.2 不同药物质量浓度  39-40
      3.5.3 不同灌流速度  40
  4 小结  40-41
第四章 盐酸文拉法辛微孔渗透泵型控释片的制备  41-61
  1. 仪器与试药  41
  2. 微孔渗透泵型控释片的制备  41-57
    2.1 制备工艺流程图  41
    2.2 片芯处方的单因素考察  41-45
      2.2.1 渗透压促进剂的种类对释放的影响  41-42
      2.2.2 渗透压促进剂的用量对释放的影响  42-43
      2.2.3 渗透压促进剂的比例对释放的影响  43
      2.2.4 阻滞剂的种类对释放的影响  43-44
      2.2.5 阻滞剂的用量对释放的影响  44
      2.2.6 粘合剂的选择  44-45
    2.3 工艺因素对释放的影响  45-46
      2.3.1 片芯压力  45
      2.3.2 片芯表面积  45-46
    2.4 片芯处方的确定  46
    2.5 包衣液处方的单因素考察  46-50
      2.5.1 包衣溶剂对释放的影响  46
      2.5.2 包衣液浓度对释放的影响  46-47
      2.5.3 PEG种类对释放的影响  47
      2.5.4 PEG用量对释放的影响  47-48
      2.5.5 增塑剂的种类对释放的影响  48-49
      2.5.6 增塑剂的用量对释放的影响  49
      2.5.7 包衣增重对释放的影响  49-50
    2.6 包衣液处方的优化设计  50-52
      2.6.1 最佳包衣液处方  51-52
    2.7 包衣工艺对释放的影响  52-55
      2.7.1 喷雾速度  52
      2.7.2 包衣温度  52-53
      2.7.3 包衣锅转速  53
      2.7.4 送热风位置和喷雾压力  53-54
      2.7.5 熟化温度  54
      2.7.6 熟化时间  54-55
    2.8 优化包衣工艺  55
    2.9 体外释放条件对药物释放的影响  55-56
      2.9.1 释放介质的PH值  55
      2.9.2 溶出度测定法  55-56
      2.9.3 转速  56
    2.10 批间重现性考察  56
    2.11 释药模型的拟合  56-57
  3 药物释药动力学考察  57-58
    3.1 MPOP的释药过程  57
    3.2 药物的释放途径  57-58
    3.3 溶出介质的离子强度对释放的影响  58
  4 初步稳定性考察  58-60
    4.1 检测项目  58-59
    4.2 影响因素试验  59-60
      4.2.1 光照试验  59
      4.2.2 高温试验  59
      4.2.3 高湿试验  59
      4.2.4 加速试验和留样试验  59-60
  5 小结  60-61
第五章 盐酸文拉法辛微孔渗透泵型控释片家犬体内药动学研究  61-69
  1. 仪器与试药  61
  2. 方法与结果  61-68
    2.1 体内分析方法的建立  61-62
      2.1.1 色谱条件  61-62
      2.1.2 贮备液的制备  62
      2.1.3 血浆样品的处理和测定  62
    2.2 分析方法的确证  62-64
      2.2.1 方法专属性  62-63
      2.2.2 标准曲线的制备  63
      2.2.3 提取回收率  63
      2.2.4 方法回收率  63-64
      2.2.5 日内与日间精密度  64
      2.2.6 稳定性  64
    2.3 家犬体内药物动力学研究  64-66
      2.3.1 试验对象  64
      2.3.2 给药及采血  64
      2.3.3 血药浓度测定结果  64-65
      2.3.4 两种剂型的药-时曲线比较  65-66
    2.4 药物动力学模型拟合及参数计算  66-68
      2.4.1 药物动力学模型拟合  66
      2.4.2 药物动力学参数计算  66-67
      2.4.3 相对生物利用度  67
      2.4.4 体内外相关性评价  67-68
  3 小结  68-69
全文结论  69-70
参考文献  70-74
发表文章  74-75
致谢  75

相似论文

  1. 八珍汤中主要化学成分在体肠吸收机制研究,R285
  2. 吲达帕胺微孔渗透泵片的制备及质量研究,TQ463
  3. 明胶海绵微粒化疗栓塞兔VX2肝移植瘤的药代动力学研究,R735.7
  4. 贝伐单抗-PLGA缓释微球兔眼玻璃体腔注射的药代动力学及药物分布研究,R96
  5. 应用IP-RP-HPLC法研究磷酸肌酸在小鼠体内的药代动力学及代谢处置,R96
  6. 血浆中决奈达隆和活性代谢产物SR35021的定量分析方法研究及其应用,R96
  7. HPLC-MS/MS技术在环苯扎林和来托司坦临床药代动力学研究中的应用,R96
  8. 药用辅料对更昔洛韦肠道吸收影响的研究,R96
  9. 酪蛋白固体自乳化给药系统的研制及提高口服生物利用度的研究,R96
  10. 莲心生物碱的荧光法含量测定及甲基莲心碱对胺碘酮药代动力学的影响,R965
  11. 抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法建立及药代动力学研究,R96
  12. 比卡鲁胺对映异构体的手性拆分与药物动力学研究,R96
  13. 小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的含量分析方法和肼屈嗪在小鼠体内的药代动力学研究,R965
  14. 黄连、枳实药对的配伍研究,R289.1
  15. 禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学研究,S858.31
  16. 麻保沙星和氟苯尼考在日本对虾体内的药代动力学研究,R96
  17. 氯胺酮对家兔体内信非韦伦的药代动力学的影响,R96
  18. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的药代动力学与临床疗效相关性研究,R96
  19. 盐酸巴尼地平自微乳化释药系统的研究,R94
  20. 消旋卡多曲代谢物（Tiorphan）血药浓度测定及应用,R96
  21. 硝酸异山梨酯缓释微丸的研究,R94

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
© 2012 www.xueweilunwen.com