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齐多夫定双头基两亲前药自组装体系的研究

作　者: 齐宁宁
导　师: 陈大为
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 齐多夫定双头基两亲分子自组装体系前体药物靶向性单核巨噬细胞系统
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

为克服传统药物传递系统药物包裹率不高、易渗漏的问题，为使药物能靶向并可控释，本课题在药质体研究的基础上，设计了一种新型药物传递系统-双头基两亲前药自组装体系(Self-assembled systems of bolaamphiphilic prodrug，SASBP)。本文以核苷类抗病毒药物齐多夫定(Zidovudine，AZT)为模型药物，合成其双头基两亲前药，制备其自组装体系，并考察PDDZ自组装体系的体内外行为。研究内容如下：1．双头基两亲前药分子的合成及理化性质以齐多夫定(AZT)为极性头，十五碳二酸为脂肪链，选择合适的反应条件，及分离纯化条件，得到目标化合物：十五碳二酸双齐多夫定酯(PDDZ)，并对其进行结构确证。定性比较PDDZ在各种溶剂中的溶解情况。摇瓶法测定PDDZ在正辛醇／PBS(pH 7.4)体系中log P，而PDDZ脂溶性很强，在水相中分配很少，log P值很大。2．自组装体系的制备及结构特点通过物理稳定性、家兔血浆中降解速率、与红细胞作用情况，逐级筛选处方，优化制备方法，用甲醇注入法制备得到了高度分散、均匀稳定的PDDZ自组装体系。负染法透射电镜观察为类圆形囊泡结构，平均粒径200nm以下，表面带负电荷，Zeta电位为—55.5mV。3．自组装体系的体外稳定性考察加热、离心及长期放置稳定性，结果显示自组装体系物理稳定性良好，不易聚集。建立了准确、灵敏、快速分析PDDZ及AZT的HPLC方法。自组装体系在强碱条件下很快降解，弱碱(pH9.0)和中性(pH7.4)下降解较慢，而弱酸(pH5.0)条件下最稳定。在各生物系统(酶、血浆、组织)中均很快降解成原药AZT。4．自组装体系的药物动力学和组织分布PDDZ自组装体系家兔耳缘静脉注射后，很快到达巨噬细胞系统，且在靶部位快速释放出原药AZT。自组装体系除在肝、脾等巨噬细胞系统分布较多外，睾丸中也有分布。本文经逐级筛选，制备得到了高度分散、均匀、稳定的PDDZ自组装体系。在家兔体内可被酶水解，释放出原药；易被巨噬细胞摄取，解决齐多夫定的剂量依赖毒性问题。但由于PDDZ酯键易在体内断裂，未达到设想的缓控释效果。

全文目录

缩写表  11-12
摘要  12-13
Abstract  13-15
前言  15-19
第一章齐多夫定两亲性前药的合成及理化性质  19-27
  第一节齐多夫定两亲性前药的合成  19-23
    1 材料与方法  19-21
      1.1 材料与仪器  19-20
      1.2 合成步骤  20-21
    2 结果与讨论  21-23
  第二节齐多夫定两亲性前药的理化性质  23-25
    1 材料与方法  24-25
      1.1 材料与仪器  24
      1.2 溶解度的测定  24
      1.3 油/水分配系数的测定  24-25
    2 结果与讨论  25
      2.1 溶解度的测定  25
      2.2 油/水分配系数的测定  25
  本章小结  25-27
第二章 PDDZ自组装体系的制备  27-44
  第一节 PDDZ自组装体系的处方筛选(一)—物理稳定性  27-32
    1 材料与方法  27-28
      1.1 试剂与仪器  27-28
      1.2 PDDZ自组装体系的制备  28
    2 结果与讨论  28-31
      2.1 PDDZ自组装体系制备方法的选择  28
      2.2 注入溶剂选择  28-29
      2.3 甲醇注入法制备PDDZ自组装体系处方摸索  29-31
    3 小结  31-32
  第二节 PDDZ自组装体系的处方筛选(二)—家兔血浆中稳定性  32-35
    1 材料与方法  32-33
      1.1 试剂与仪器  32
      1.2 PDDZ自组装体系在家兔血浆中稳定性测定方法  32-33
    2 结果与讨论  33-35
    3 小结  35
  第三节 PDDZ自组装体系的处方筛选(三)—红细胞溶血性  35-38
    1 材料与方法  35-36
      1.1 试剂与仪器  35
      1.2 家兔红细胞混悬液的制备  35
      1.3 PDDZ自组装体系与红细胞的作用  35-36
    2 结果与讨论  36-38
    3 小结  38
  第四节 PDDZ自组装体系的后处理  38-40
    1 材料与方法  38-39
      1.1 试剂与仪器  38-39
      1.2 有机溶剂的除去  39
      1.3 自组装体系的浓缩  39
      1.4 自组装体系的灭菌  39
    2 结果与讨论  39-40
      2.1 甲醇的除去方法  39-40
      2.2 自组装体系的浓缩  40
      2.3 自组装体系的灭菌  40
    3 小结  40
  第五节 PDDZ自组装体系的结构及理化性质研究  40-43
    1 材料与方法  41
      1.1 试剂与仪器  41
      1.2 负染法透射电子显微镜(TEM)观察  41
      1.3 激光粒度分析  41
      1.4 Zeta电位的测定  41
    2 结果与讨论  41-43
      2.1 透射电子显微镜呈像  41-42
      2.2 粒度分析  42-43
      2.3 Zeta电位的测定  43
  本章小结  43-44
第三章 PDDZ自组装体系的体外分析方法  44-55
  第一节体外分析方法  44-47
    1 材料与方法  44-45
      1.1 材料与仪器  44
      1.2 HPLC方法学建立  44-45
    2 结果与讨论  45-47
  第二节生物系统中PDDZ自组装体系分析方法  47-54
    1 材料与方法  47-49
      1.1 材料与仪器  47-48
      1.2 生物样品的处理  48
      1.3 HPLC条件  48
      1.4 标准曲线的绘制  48
      1.5 方法回收率与精密度实验  48-49
      1.6 处方二在生物系统中方法学验证  49
    2 结果与讨论  49-54
      2.1 猪肝酯酶溶液中药物含量测定方法  49-50
      2.2 血浆中药物含量测定方法  50-52
      2.3 家兔组织匀浆中含量测定方法  52-53
      2.4 处方二在各生物系统中回收率  53-54
  本章小结  54-55
第四章 PDDZ自组装体系的体外稳定性  55-72
  第一节 PDDZ自组装体系的物理稳定性  55-60
    1 材料与方法  55-56
      1.1 材料与仪器  55
      1.2 自组装体系(处方一)的物理稳定性  55-56
      1.3 自组装体系(处方二)的物理稳定性  56
    2 结果与讨论  56-60
      2.1 加热对自组装体系稳定性的影响  56-57
      2.2 离心对自组装体系稳定性的影响  57
      2.3 灭菌方式对自组装体系稳定性的影响  57-59
      2.4 长期放置稳定性  59-60
  第二节 PDDZ自组装体系的化学稳定性  60-71
    1 材料与方法  60-61
      1.1 材料与仪器  60
      1.2 PDDZ自组装体系在不同pH缓冲液中测定方法  60-61
      1.3 PDDZ自组装体系在猪肝酯酶溶液中测定方法  61
      1.4 PDDZ自组装体系在动物血浆中测定方法  61
      1.5 PDDZ自组装体系在家兔各组织匀浆中测定方法  61
    2 结果与讨论  61-71
      2.1 PDDZ自组装体系在缓冲液中的稳定性  61-64
      2.2 PDDZ自组装体系在猪肝酯酶溶液中的稳定性  64-66
      2.3 PDDZ自组装体系在动物血浆中的稳定性  66-69
      2.4 PDDZ自组装体系在家兔组织匀浆中的稳定性  69-71
  本章小结  71-72
第五章 PDDZ自组装体系的药物动力学和组织分布  72-76
  1 材料与方法  72-73
    1.1 材料与仪器  72
    1.2 药动学实验  72-73
    1.3 组织分布实验  73
    1.4 生物样品含量测定  73
  2 结果与讨论  73-75
    2.1 PDDZ自组装体系的药代动力学  73-74
    2.2 PDDZ自组装体系的组织分布  74-75
  本章小结  75-76
全文结论  76-78
参考文献  78-83
发表文章目录  83-84
致谢  84

齐多夫定双头基两亲前药自组装体系的研究

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