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抗癌前药TCE透皮微乳的研制与初步药效学研究

作　者: 杜玲然
导　师: 陈大为；王永峰
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: TCE TC 前体药物 经皮渗透 代谢 微乳 药效学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


(由于本文所采用的模型药为企业与国外合作研发的一类新药，保密起见，TC、TCE、TCA均为药物代号。TC为已有药物，TCE为TC的羧酸酯，TCA为TCE的酯酶代谢物。)近些年来，皮肤癌的发病率、死亡率迅速上升，在全世界范围内引起重视。皮肤癌的发病原因主要与个人内在因素、外部环境、紫外线照射及病毒感染有关。TC对恶性黑色素瘤效果较好，将其制成局部用透皮制剂以降低系统毒性，应该是治疗皮肤癌的理想剂型，但TC几乎不能透过皮肤。TCE是TC的前体药物，具有优越的透皮传递能力，并能被皮肤酯酶代谢。为提高TCE的溶解度，本文制备了其微乳透皮制剂。本文通过紫外、红外、质谱、核磁共振波谱确证了合成的前体药物TCE样品结构。建立了TCE的含量测定方法，测定了TCE与透皮吸收有关的重要理化常数如熔点、溶解度、油／水分配系数等。考察了TCE原料药热稳定性、光照稳定性、高湿稳定性及水溶液的pH稳定性，为药物的处方设计和进一步研究奠定了基础。TCE、TCA和TC的体外经大鼠皮肤渗透研究，说明药物渗透的主要障碍是皮肤角质层。TCE经全皮、去角质皮肤渗透均能被皮肤酯酶代谢成与TC有同等活性的TCA，皮肤酯酶主要存在于活性表皮中。TCE经全皮渗透稳态流量(JSS)为2.7617μg·cm-2·h-1（也为TCA的稳态形成速率）是TC原药JSS(0.0759μg·cm-2·h-1)的36.39倍，合成的前药比原药透皮速率明显提高。且TCE在皮肤中滞留量较高，有利于提高和延长TCE的局部疗效。以卵磷脂为表活剂，异丙醇为助表活剂，肉豆蔻酸异丙酯（IPM）或油酸（OA）为油相，蒸馏水为水相，通过绘制伪三元相图寻找微乳区域。正交实验方法制备了W／O型微乳，测定了药物在其中的溶解度，并考察了微乳的理化性质。综合考虑药物在微乳中的溶解度、稳定性、经皮渗透行为和微乳粘度筛选出最优的微乳处方为：蒸馏水14.5％，混合表活剂60％（Km=1∶1），OA25％，柠檬酸0.5％，药物含量为30mg／mL。经皮渗透实验表明，TCE微乳经大鼠全皮渗透TCE部分代谢成TCA，药物的皮肤滞留量较高，且随时间增加而增加。TCE微乳的初步稳定性考察表明微乳在避光、4℃的环境下，密封保存半年稳定性较好。TCE微乳局部给药对皮肤无刺激。MTT法分别测定了TCE、TCA和TC对不同瘤株的IC50值，发现三种药物对人黑色素瘤MV3，小鼠黑色素瘤B16均敏感。体内药效实验表明TCE口服对人黑色素瘤MV3裸鼠异种移植瘤，小鼠黑色素瘤B16的生长无明显抑制作用，但其透皮制剂对两种黑色素瘤的生长均有明显的抑制作用，且经皮给药组实验动物的精神状态均好于TC口服给药组，说明局部给药降低了药物系统毒性，提高了局部疗效。TC不能通过皮肤，经皮给药对两种瘤株几乎无效，而TCE透皮微乳的疗效很好，达到本文最初的目的。

全文目录


中文摘要  9-11
英文摘要  11-13
第一章 前言  13-20
  1 皮肤癌的分类与发病因素  13-15
    1.1 皮肤癌的分类  13
    1.2 皮肤癌的发病因素  13-14
    1.3 皮肤癌的治疗研究进展  14-15
  2 药物透皮给药系统  15-17
    2.1 透皮给药制剂的优点  15
    2.2 药物选择的一般原则  15-16
    2.3 影响药物透皮吸收的因素及促透方法  16
    2.4 皮肤中药物测定方法的研究  16
    2.5 皮肤局部给药剂型的研究进展  16-17
  3 微乳  17-18
    3.1 微乳的形成机理  17
    3.2 微乳的结构类型  17-18
    3.3 微乳在药剂学中的应用  18
    3.4 微乳促渗作用机制  18
  4 选题的目的和意义  18-20
第二章 TCE 的学位论文">TCE理化性质的研究  20-34
  1 仪器与试药  20
    1.1 仪器  20
    1.2 试药  20
  2 实验方法与结果  20-33
    2.1 性状  20-21
    2.2 鉴别  21-23
    2.3 分析方法的建立  23-27
    2.4 熔点测定  27-28
    2.5 溶解度侧定  28-29
    2.6 稳定性考察  29-31
    2.7 油水分配系数测定  31-33
  3 小结与讨论  33-34
第三章 TCE在离体大鼠皮肤中的渗透和代谢  34-44
  1 仪器与材料  34
    1.1 仪器  34
    1.2 材料  34
  2 实验方法与结果  34-43
    2.1 HPLC分析方法的建立  34-36
    2.2 大鼠不同皮肤的制备  36
    2.3 药液的配制  36
    2.4 透皮吸收实验  36-38
    2.5 皮肤中药物滞留量的测定  38
    2.6 TCE、TCA及 TC在模拟接受液中稳定性考察  38
    2.7 皮肤保存时间对药物代谢的影响  38-39
    2.8 实验结果  39-43
  3 小结与讨论  43-44
第四章 TCE透皮微乳给药系统的研制  44-64
  1 仪器与材料  44
    1.1 仪器  44
    1.2 材料  44
  2 实验方法与结果  44-63
    2.1 微乳的制备  44-50
    2.2 溶解度比较  50-51
    2.3 微乳性质考察  51-53
    2.4 经皮渗透实验  53-59
    2.5 初步稳定性考察  59-61
    2.6 皮肤刺激性实验  61-63
  3 小结与讨论  63-64
第五章 TCE及其制剂的初步药效学研究  64-73
  1 仪器与材料  64
    1.1 仪器  64
    1.2 材料  64
  2 实验方法与结果  64-71
    2.1 MTT法体外测定药物的IC_(50)值  64-66
    2.2 TC、TCE体内药效实验比较  66-71
  3 小结与讨论  71-73
全文结论  73-74
参考文献  74-78
攻读学位论文期间发表论文情况  78-79
致谢  79

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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