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新型β-内酰胺酶抑制剂先导化合物的设计与合成

作　者: 蔡娟娟
导　师: 付德才
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: β-内酰胺酶 β-内酰胺酶抑制剂硫亚胺类化合物设计与合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

β-内酰胺类抗生素在抗菌药物中一直占据非常重要的位置，但细菌对该类药物的耐药性日益增加，严重影响其疗效。细菌产生β-内酰胺酶催化水解这类抗生素使之失效是最主要的耐药机制。解决细菌耐药的方法之一是开发β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用，通过酶抑制剂灭活β-内酰胺酶，从而使不耐酶的抗生素发挥其原有的抗菌作用。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦是目前临床应用最多的β-内酰胺酶抑制剂，但它们对C类酶的抑制能力较弱甚至没有抑制作用，并且三者对金属β-内酰胺酶均无抑制作用。因此，进一步开发新的β-内酰胺酶抑制剂势在必行。本文对β-内酰胺酶的分类作用机制，以及现有的β-内酰胺酶抑制剂和新型的β-内酰胺酶抑制剂进行了综述，并简述了β-内酰胺酶抑制剂的活性测试方法。β-内酰胺酶抑制剂中，以青霉素和头孢菌素类化合物居多，这些化合物的结构中都保留了可以被酶识别的β-内酰胺环，以及作为酶抑制剂所必须的2位羧基。在β-内酰胺环中引入强吸电性的基团如双键等，会降低β-内酰胺环的稳定性，增加抑制剂与β-内酰胺酶的反应活性。基于以上两点，本文分别在7-ACA、7-ANCA、7-APCA和7-TMCA的7位引入不同的硫亚胺基团，设计合成了9个7-硫亚胺头孢烯酸化合物，所有化合物结构均经~1H-NMR、IR鉴定。文献报道的硫亚胺类化合物的抑酶活性均在微摩尔水平，该类化合物有可能成为新的β-内酰胺酶抑制剂，新化合物的生物活性有待进一步测试。在二氯甲烷中，头孢母核经硅烷化反应后，再与硫溴化合物反应，在其7位发生取代-消除反应生成硫亚胺前体，经水解，酸析或成盐后得到目标化合物。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
第1章绪论  8-19
  1.1 β-内酰胺酶的分类  8-9
    1.1.1 超广谱β-内酰胺酶（ESLBs）  9
    1.1.2 金属β-内酰胺酶  9
  1.2 β-内酰胺酶抑制剂的简介  9-13
    1.2.1 氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂  10
    1.2.2 青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂  10-11
    1.2.3 碳青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂  11-12
    1.2.4 单环类β-内酰胺酶抑制剂  12
    1.2.5 头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂  12-13
  1.3 β-内酰胺酶抑制剂的应用  13-15
    1.3.1 临床常见的复方制剂及其应用  13-14
    1.3.2 β-内酰胺抑制剂的前体药物  14-15
  1.4 β-内酰胺酶抑制剂的作用机制  15-18
    1.4.1 氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂的作用机制  15-16
    1.4.2 青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂的作用机制  16
    1.4.3 青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂的作用机制  16-17
    1.4.4 单环类β-内酰胺酶抑制剂的作用机制  17-18
  1.5 小结  18-19
第2章目标化合物的设计  19-26
  2.1 新型β-内酰胺酶抑制剂  19-24
    2.1.1 青霉素类和头孢菌素类β-内酰胺酶抑制剂  19-21
    2.1.2 碳青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂  21
    2.1.3 单环类β-内酰胺酶抑制剂  21-22
    2.1.4 非β-内酰胺类化合物  22-24
  2.2 目标化合物的设计依据  24-26
第3章目标化合物的合成  26-40
  3.1 合成路线的设计  26-27
  3.2 反应机理  27
  3.3 目标化合物物的结构  27-28
  3.4 实验部分  28-38
    3.4.1 主要药品及仪器  28-30
    3.4.2 目标化合物的合成  30-38
  3.5 实验结果与讨论  38-40
第4章 β-内酰胺酶抑制剂活性测试方法简介  40-43
  4.1 体外抗菌增效实验  40-42
    4.1.1 几种测定抗菌药物最低抑菌浓度（MIC）的方法  40-42
  4.2 抑酶活性的测试  42-43
结论  43-45
附录  45-54
参考文献  54-58
攻读硕士学位期间所发表的论文  58-59
致谢  59

新型β-内酰胺酶抑制剂先导化合物的设计与合成

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