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水杨酰芳胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性的研究

作　者: 邬皓
导　师: 李家明
学　校: 安徽中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 水杨酰芳胺拉帕替尼吉非替尼化学合成 MTT
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。研究表明，细胞癌变的本质可能是细胞转导通路失调导致的细胞无限增殖。因此以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向。为了寻找新型抗肿瘤药物，本文以已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物拉帕替尼为模型化合物，根据骨架迁越的方法和分子片断理论，设计并合成了新型水杨酰芳胺类多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，并进行了生物活性研究及初步构效关系方面的讨论。本课题采用简洁的合成路线，设计并合成16个水杨酰芳胺类化合物。所有目标化合物经过质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和红外光谱确定了目标化合物结构。目标化合物的生物活性筛选，采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyltetrazolium，MTT)比色法，以吉非替尼作为阳性对照药，对16个目标化合物进行体外肿瘤细胞增殖的抑制活性的测定。初步活性试验结果表明：目标化合物对4种肿瘤细胞(A549, MCF-7, SGC-7901, Bel-7402)均有不同程度的抑制活性。侧链为拉帕替尼片段的化合物(5c~10c)表现出较好的抑制活性，明显优于阳性对照吉非替尼。而吡啶环上氮原子在2位的化合物(5a~9a)对肿瘤株的抑制活性明显优于氮原子在3位的化合物(5b~9b)。当侧链为诺拉替尼和拉帕替尼片段时，R为5位氯取代(9a,9c)，活性优于其他取代基。当侧链为诺拉替尼片段时，考虑取代基电效应的影响，R为4位给电子基(6a,7a)时针对A549细胞的抑制活性优于吸电子基(5a,8a)。另外，化合物9a对四种细胞的IC50值分别为9.76μM,9.63μM,15.32μM,12.92μM，表现出较高的抑制活性。

全文目录

中文摘要  5-6
ABSTRACT  6-8
英文缩略词表  8-10
第一章前言  10-15
  1.1 研究背景  10-13
  1.2 本课题的设计思路、理论依据  13-15
第二章水杨酰芳胺类化合物的合成  15-39
  2.1 合成路线  15-17
  2.2 目标化合物的结构  17-18
  2.3 实验部分  18-38
  2.4 实验讨论  38-39
第三章生物活性初步筛选  39-53
  3.1 实验材料  39-41
  3.2 实验方法  41-42
  3.3 实验结果与讨论  42-53
第四章实验总结与展望  53-55
  4.1 实验总结  53-54
  4.2 展望  54-55
参考文献  55-57
综述  57-71
  参考文献  67-71
部分化合物图谱  71-81
致谢  81-82
个人简介  82

水杨酰芳胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性的研究

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