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氨磺必利及其有关物质的合成研究

作　者: 焦家盛
导　师: 张勇
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗精神病药 氨磺必利 合成工艺 有关物质
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
下　载: 3次
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内容摘要


随着现代化社会的迅速发展，人们承受的社会压力越来越大，我国精神病患者的数量也越来越多。精神分裂症是一种常见的精神疾病，我国精神分裂症患者大概在7‰左右。氨磺必利是最近开发的新型非经典抗精神病药物，可选择性作用于多巴胺DA2和DA3受体，与传统的抗精神病药物相比，氨磺必利具有锥体外系不良反应少，不会升高血糖等优点，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显的治疗效果。本文通过对比已报道文献中氨磺必利合成路线的优劣，考虑到工业化放大生产时候的可行性，确定采用以对氨基水杨酸为起始原料的合成路线，即以对氨基水杨酸为起始原料，经过甲基化，硫氰化，还原，乙基化，氧化，水解得到4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸，最后与1-乙基-2-氨甲基吡咯烷在三乙胺和氯甲酸乙酯作用下缩合得到氨磺必利。在对每步反应的工艺进行优化时考察了物料比、反应温度和反应时间等对反应的影响，重点探讨了甲基化反应和硫乙基引入方法问题，经改进后的工艺操作简单，后处理方便，适合工业化生产，目标化合物和中间体经核磁共振、质谱和红外光谱等确证结构，总收率达44%。另外本文还对氨磺必利在欧洲药典中所载的有关物质进行了合成研究，以便满足对原料药和制剂质量控制的需要，目标化合物也都经核磁共振（1H-NMR和13C-NMR）确定了结构。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
第1章 绪论  9-15
  1.1 精神分裂症简介  9
  1.2 抗精神分裂症药物的简介  9-11
    1.2.1 抗精神分裂症药物的作用机制  9-10
    1.2.2 抗精神分裂症药物的种类  10
    1.2.3 抗精神分裂症药物的发展趋势  10-11
  1.3 氨磺必利的简介  11-12
    1.3.1 氨磺必利的理化性质  11
    1.3.2 氨磺必利的药理作用  11
    1.3.3 氨磺必利的临床评价  11
    1.3.4 氨磺必利的不良反应  11-12
    1.3.5 氨磺必利的研究现状  12
  1.4 药物的杂质  12-13
    1.4.1 药物杂质的定义  12
    1.4.2 药物杂质的来源和分类  12
    1.4.3 药物有关物质的定义  12
    1.4.4 研究药物杂质的意义  12-13
    1.4.5 氨磺必利的有关物质  13
  1.5 本课题研究目的及意义  13-14
  1.6 本章小结  14-15
第2章 氨磺必利合成工艺路线的选择  15-19
  2.1 文献报道路线  15-17
    2.1.1 以 4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料  15
    2.1.2 以 4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料  15-16
    2.1.3 以 4-氨基-2-甲氧基苯甲酸为原料  16-17
    2.1.4 以对氨基水杨酸为原料  17
  2.2 本课题采用的合成路线  17-18
  2.3 本章小结  18-19
第3章 氨磺必利的合成工艺研究  19-33
  3.1 主要原料及仪器  19-20
  3.2 4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成  20-23
    3.2.1 实验过程  20-21
    3.2.2 目标化合物的结构表征  21
    3.2.3 结果与讨论  21-23
  3.3 4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯的合成  23-24
    3.3.1 实验过程  23
    3.3.2 目标化合物的结构表征  23
    3.3.3 结果与讨论  23-24
  3.4 4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成  24-26
    3.4.1 实验过程  24-25
    3.4.2 目标化合物的结构表征  25
    3.4.3 结果与讨论  25-26
  3.5 4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸甲酯的合成  26-28
    3.5.1 实验过程  26-27
    3.5.2 目标化合物的结构表征  27
    3.5.3 结果与讨论  27-28
  3.6 4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸的合成  28-29
    3.6.1 实验过程  28
    3.6.2 目标化合物的结构表征  28
    3.6.3 结果与讨论  28-29
  3.7 氨磺必利的合成  29-31
    3.7.1 实验过程  29
    3.7.2 目标化合物的结构表征  29-30
    3.7.3 结果与讨论  30-31
  3.8 本章小结  31-33
第4章 有关物质的合成  33-43
  4.1 氨磺必利有关物质的合成  33-36
    4.1.1 有关物质的简介  33-34
    4.1.2 有关物质 A 和 E 的合成  34
    4.1.3 有关物质 B 的合成  34
    4.1.4 有关物质 D 的合成  34-36
  4.2 氯苯那敏有关物质的合成  36-40
    4.2.1 氯苯那敏简介  36
    4.2.2 氯苯那敏有关物质的简介  36-37
    4.2.3 有关物质 A 的合成  37-38
    4.2.4 有关物质 C 的合成  38-39
    4.2.5 有关物质 D 的合成  39-40
    4.2.6 结果和讨论  40
  4.3 本章小结  40-43
结论  43-45
附录  45-67
参考文献  67-71
攻读硕士学位期间所发表的论文  71-73
致谢  73

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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