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含芳基四氮唑烷基侧链酰内酯衍生物的合成与抗菌活性研究

作　者: 单玲星
导　师: 陈卫民
学　校: 暨南大学
专　业: 药物化学
关键词: 芳环连四氮唑酰内酯合成抗菌活性
分类号: R446.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

以红霉素A为代表的大环内酯类抗生素是治疗感染革兰氏阳性菌引起的呼吸道疾病的有效药物，在临床治疗中广泛应用了五十余年。但是，随着抗生素的大量使用，细菌的耐药性持续增加，限制了大环内酯类抗生素在临床上的使用。因此迫切需要研究出新型的大环内酯类抗生素，使其既具有良好的抗菌活性同时又能有效对付耐药菌并具有很好的药代动力学性质。本文在课题组前期酮内酯研究的基础上，对大环内酯C-3位进行酯化结构修饰，设计以芳酰基替代克拉定糖基，并且对C-11,12氨基甲酸酯环上引入不同芳基连四氮唑侧链，期望合成出具有多个靶点的新型酰内酯类化合物，使其既能抗耐药又具有优良的抗菌活性。本论文以克拉霉素为起始原料，设计了两条路线合成中间体3-O-（3-吡啶）-6-甲氧基-10,11-脱水-2’-乙酰基红霉素A，路线一以克拉霉素为起始原料，先用稀盐酸水解脱去C-3位克拉定糖；然后将2’-OH用乙酰基进行保护；再用固体三光气使C-11,12位羟基成环碳酸酯；之后先让3-吡啶乙酸盐酸盐在低温条件下先与新戊酰氯成酸酐，然后对C-3位的-OH进行亲核反应，使C-3位-OH酰基化； C-10,11位DBU脱氢，经过5步反应，得到中间体3-O-（3-吡啶）-6-甲氧基-10,11-脱水-2’-乙酰基红霉素A，此路线成环碳酸酯需要使用三光气，由于三光气毒性较高，会造成严重的健康损害，且步骤相对来说比较长，设计了第二条路线，只需3步就能得到中间体，并且提高了产率，路线二也是以克拉霉素为起始原料，加入碳酸乙烯酯，使10，11位脱水，接着用稀盐酸水解脱去C-3位的克拉定糖；将2’位上的羟基用乙酰基保护；C-3位的羟基成酯，此步反应需实时监控，防止反应过量后致使12位也成酯，接着在常温下中间体3-O-（3-吡啶）-6-甲氧基-10,11-脱水-2’-乙酰基红霉素A与N,N-羰基二咪唑（CDI）反应，用4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化使C-12位的羟基形成咪唑甲酸酯，然后与芳环四氮唑烷基胺反应，再用甲醇脱去2’位上的乙酰基保护基，得到17个芳环连四氮唑烷基胺为侧链的酰内酯类衍生物。侧链烷基胺以芳基氰或芳基醛为原料、经叠氮化钠[2+3]环加成反应合成出芳连四氮唑化合物，同时又以5-巯基-1-甲基四唑为原料，两者分别与邻苯二甲酰亚胺N-烷基溴发生反应，最后Gabriel肼解得到17个的四氮唑烷基胺侧链。本论文共合成了大环内酯衍生物25个，其中17个为新化合物，合成四氮唑烷胺侧链17个；目标化合物均经过1H NMR、¹³C NMR、MS及HRMS确认结构。并采用二倍稀释法测试终产物的体外抗菌活性，结果表明目标化合物对敏感的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌都具有较好的抗菌活性。其中化合物13e¹3h，13o对金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC6538、表皮葡萄球菌ATCC12228这三株敏感菌的活性明显由于克拉霉素。其他化合物对这三株细菌的活性与克拉霉素相差不大，也体现出较好的抗菌活性。当碳链长度是4时，显示出良好的抗菌活性，大部分化合物对革兰氏阴性菌的抗菌活性相当于红霉素。

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-7
目录  7-9
第一章前言  9-26
  1.1 大环内酯类抗生素的发展史  9-12
  1.2 大环内酯类抗生素的作用机制  12-14
  1.3 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制  14-16
  1.4 大环内酯类抗生素的结构修饰  16-23
  1.5 大环内酯在其他方面的应用  23-26
第二章实验方案的选择与设计  26-33
  2.1 目标化合物的设计  26-29
  2.2 目标化合物合成路线的设计  29-32
  2.3 本论文的创新之处  32
  2.4 活性研究的实验方案  32-33
第三章实验部分  33-76
  3.1 实验仪器和试剂  33-35
  3.2 试剂的纯化处理  35
  3.3 化合物的合成以及表征  35-73
  3.4 目标化合物的抗菌活性实验  73-76
第四章结果与讨论  76-86
  4.1 实验结果  76
  4.2 实验讨论  76-79
  4.3 抗菌活性实验结果与讨论  79-86
第五章小结与展望  86-87
参考文献  87-94
致谢  94-95
附录A 化合物光谱数据  95-161

含芳基四氮唑烷基侧链酰内酯衍生物的合成与抗菌活性研究

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