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抗耐药菌十四元环大环内酯抗生素的设计与合成

作　者: 王其蕊
导　师: 马淑涛
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 大环内酯类抗生素酮内酯酰内酯抗菌活性结构修饰
分类号: R914.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

从上个世纪五十年代大环内酯开始应用于临床以来，到现在已有近六十年的历史，而且大环内酯类抗生素一直在抗感染领域发挥着重要作用。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，在临床上出现了严重的耐药问题，耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效，甚至导致治疗失败。大环内酯类抗生素的作用机制是与细菌核糖体50S亚基上的23S rRNA结合，从而抑制蛋白质的合成来发挥抗菌活性，其具体结合部位是Ⅴ区的A2058靶点。而细菌对大环内酯的主要耐药机制是靶点修饰：耐药基因erm编码的甲基转移酶对A2058上的N~6进行甲基化，使这一靶点不能与大环内酯抗生素结合，从而赋予细菌耐药性。为了改善大环内酯类抗生素对耐药菌的抗菌活性，人们对其结构进行了修饰得到了大量衍生物，其中最有成就的是酮内酯抗生素。它不仅能通过5-位去氧氨基糖与Ⅴ区的A2058靶点，而且还可通过侧链与Ⅱ区的A752结合，从而发挥抗耐药菌活性。最新的研究表明，细菌核糖体50S亚基上的很多区域能与大环内酯类抗生素结合，人们将这些能与大环内酯类抗生素结合区域称之为“口袋”。现代核糖体-大环内酯结构结晶学研究表明大环内酯抗生素3-位克拉定糖位于肽基转移酶中心，临近肽基转移酶通道出口处的A2610和A2655。因此，以A2610或A2655为靶点，在大环内酯抗生素3-位克拉定糖或3-位羟基上引入侧链，侧链的末端连接着对靶点亲和力强的基团，以便能与肽基转移酶通道出口的A2610或A2655

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-10
符号说明  10-11
第一章前言  11-27
  1.1 作用机制  11-15
    1.1.1 大环内酯的抗菌机制  11-14
    1.1.2 细菌的耐药机制  14-15
  1.2 结构修饰  15-26
    1.2.1 第一代大环内酯类抗生素  16
    1.2.2 C-3位的修饰  16-17
    1.2.3 C-11～C-12羟基的修饰  17-19
    1.2.4 C-6位的修饰  19-20
    1.2.5 C-2位的修饰  20-21
    1.2.6 C-9位的修饰  21-22
    1.2.7 4″-位的修饰  22-23
    1.2.8 5-位糖的修饰  23
    1.2.9 C-8位质子的修饰  23-24
    1.2.10 桥环大环内酯类抗生素  24
    1.2.11 15元氮杂环大环内酯  24-26
  1.3 结语  26-27
第二章目标化合物的设计  27-37
  2.1 设计思想  27-34
    2.1.1 11,12-位的修饰  27-29
    2.1.2 6-位的修饰  29-31
    2.1.3 4″-位的修饰  31-32
    2.1.4 酰内酯  32-33
    2.1.5 9-位的修饰  33-34
  2.2 构效关系  34-36
  2.3 小结  36-37
第三章目标化合物的合成  37-56
  3.1 目标化合物的合成  38-52
    3.1.1 6-甲基红霉素(1)  38-40
    3.1.2 目标化合物8～9  40-44
    3.1.3 目标化合物12  44-47
    3.1.4 目标化合物15～16  47-50
    3.1.5 目标化合物18  50-52
  3.2 目标化合物  52-53
  3.3 讨论  53-56
    3.3.1 肟化反应  53-54
    3.3.2 3-脱克拉定糖反应  54
    3.3.3 3-羟基的氧化反应  54
    3.3.4 甲磺酸酐制备  54-56
第四章实验总结与展望  56-57
参考文献  57-66
致谢  66-67
附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照  67-70
附录Ⅱ 目标化合物IR、~1H-NMR、MS解析  70-81
研究生期间发表论文  81-82
学位论文评阅及答辩情况表  82

抗耐药菌十四元环大环内酯抗生素的设计与合成

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