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益母草碱O/O微乳的药动学、组织分布及其脑损伤保护的初步研究

作　者: 刘子荣
导　师: 鲁传华
学　校: 安徽中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 益母草碱 微乳 水混悬剂 药动学 组织分布 老年痴呆症
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


益母草碱是传统中药益母草中的一种生物碱，被公认为是益母草属植物的有效成份。近现代药理学研究表明，益母草碱除对子宫有收缩作用，能抗血小板聚集、降血黏和促进血液循环等作用外，进一步研究发现其在心脑血管疾病方面也具有显著的作用，有望成为一种很有前途的心脑血管疾病的候选药物。尽管如此，益母草碱在水中不溶，口服吸收差，体内消除快、体内浓度低的缺点，严重限制了其制剂的研发及其在临床上的应用。微乳作为药物载体具有增大药物溶解度、促进药物吸收、提高药物生物利用度等优点。前期本实验室已经完成了益母草碱O/O微乳剂型的制备，本文主要探讨益母草碱O/O微乳剂和益母草碱混悬剂在体内药动学和组织分布上的差异性；通过益母草碱对老年痴呆症模型大鼠海马区域NF-κB和TNF-α表达的影响，探讨益母草碱对脑损伤保护的初步药效。本文建立了血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑中益母草碱的高效液相色谱分析方法，并进行了方法学验证。所建立的血浆样品和组织样品分析方法线性范围均为0.010-15.000μg·ml-1；日内和日间RSD<10%；将此方法运用于益母草碱的相关药动学和组织分布研究。以益母草碱混悬剂作对照组，通过大鼠体内药动学，研究低、高浓度的益母草碱微乳在大鼠体内的动力学特征。结果表明在大鼠的微乳给药剂量0.15mg·g-1、0.3mg·g-1时达峰时间基本在2h，随着剂量增加，吸收峰值Cmax和AUC（0-∞）也相应增加。相对生物利用度为629.547%，体内平均滞留时间延长了约8.132hour，说明益母草碱微乳较混悬剂有明显的缓释作用。通过益母草碱微乳和混悬剂在小鼠体内的组织分布的研究发现，益母草碱微乳AUC（0-∞）在小鼠各组织的分布整体提高到混悬组的3.626-26.265倍不等，心、肝、脾、肺、肾、脑的相对靶向效率为4.948%、-33.802%、-25.013%、34.173%、-1.199%、379.435%，其中心、肺和脑组织的靶向指标DTI分别为1.044、1.335和4.769，DTI>1表明具有靶向性。从结果看，益母草碱O/O微乳对脑组织具有较强的靶向性。通过免疫组化实验可知，益母草碱可以抑制NF-κB和TNF-α的阳性表达，与模型组比较差别有统计学意义（p<0.05）；提示益母草碱可以抑制NF-κB的激活，从而阻断NF-κB诱导的一系列炎性因子（比如TNF-α）的表达，因此来改善老年痴呆症模型造成的大鼠脑损伤，从而对脑损伤发挥保护作用。

全文目录


中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
英文缩略词表  12-13
前言  13-19
  1 益母草碱简介  13
  2 益母草碱的药理作用  13-15
    2.1 对子宫的作用  13-14
    2.2 对血液系统的作用  14
    2.3 对心肌的作用  14
    2.4 对脑部的作用  14-15
    2.5 抗炎症作用  15
  3 益母草碱含量测定的研究  15-16
  4 益母草碱制剂的简介  16
  5 微乳制剂的优势  16
  6 老年性痴呆症的研究进展  16-18
    6.1 组织学病理改变  17
    6.2 AD 的形成和发病机制  17
    6.3 治疗 AD 的药物  17-18
  7 本课题设计思路  18-19
第一章 益母草碱 O/O 口服微乳大鼠药动学研究  19-32
  1 仪器与试药  19
    1.1 仪器  19
    1.2 药品与试剂  19
    1.3 实验动物  19
  2 方法  19-21
    2.1 供试品的配制  19-20
    2.2 标准品溶液的配制  20
    2.3 色谱条件  20
    2.4 空白血浆样品的制备  20
    2.5 含益母草碱标准品血浆样品的制备  20
    2.6 含药血浆处理  20-21
    2.7 给药方法与血浆采集  21
    2.8 数据处理方法  21
  3 结果  21-30
    3.1 益母草碱 ME 粒径分布  21
    3.2 方法专属性的考察  21-22
    3.3 线性关系及检测限  22-23
    3.4 精密度试验  23
    3.5 回收率试验  23-25
      3.5.1 绝对回收率试验  23-25
      3.5.2 相对回收率试验  25
    3.6 稳定性考察  25-26
    3.7 药动学结果  26-30
  4 分析和讨论  30-31
    4.1 检测方法的分析  30
    4.2 动物模型的分析  30
    4.3 低、高益母草碱 ME 的房室模型药动学参数分析  30
    4.4 等剂量益母草碱 ME 组与 SWW 组的房室模型药动学参数分析  30
    4.5 统计矩法药物动力学参数分析  30-31
    4.6 益母草碱 O/O ME 相比于 SWW 组提高生物利用度的原因分析  31
  5 本章小结  31-32
第二章 益母草碱 O/O 口服微乳小鼠组织分布研究  32-51
  1 仪器与试药  32
    1.1 仪器  32
    1.2 药品与试剂  32
    1.3 实验动物  32
  2 方法  32-35
    2.1 标准品溶液的配置  32
    2.2 色谱条件  32-33
    2.3 血浆生物样品和组织生物样品的制备  33-34
      2.3.1 血浆生物样品的制备  33
      2.3.2 组织生物样品的制备  33-34
    2.4 给药方法与血浆采集  34
    2.5 数据处理方法  34-35
  3 结果  35-47
    3.1 方法专属性考察  35
    3.2 标准曲线的制备  35-37
    3.3 精密度试验  37-38
    3.4 回收率试验  38-40
      3.4.1 绝对回收率试验  38-40
      3.4.2 相对回收率试验  40
    3.5 小鼠组织分布及靶向性评价  40-47
      3.5.1 血液样品和不同组织药-时浓度数据表  40-41
      3.5.2 血液样品和不同组织药-时曲线图  41-43
      3.5.3 以药物动力学软件 3P97 处理数据  43-46
      3.5.4 靶向效率评价  46-47
  4 分析与讨论  47-50
    4.1 血液和各组织中药物含量的测定  47
    4.2 益母草碱在血液中的药动学参数分析  47-48
    4.3 益母草碱在各组织中的房室模型参数分析  48-49
    4.4 益母草碱在各组织中的非房室模型参数分析  49
    4.5 靶向效率评价结果分析  49-50
  5 本章小结  50-51
第三章 益母草碱 O/O 微乳对老年痴呆症模型大鼠海马区域NF-κ B 和 TNF-α表达的影响  51-60
  1 材料  51-52
    1.1 实验动物  51
    1.2 主要试剂及仪器  51
    1.3 试剂配制  51-52
  2 实验方法  52-54
    2.1 建立动物模型  52
    2.2 药物干预及给药剂量  52
    2.3 指标检测  52-54
    2.4 统计学分析  54
  3 结果  54-58
    3.1 行为学观察结果  54
    3.2 Morris 水迷宫实验结果  54-55
    3.3 免疫组化结果  55-58
  4 讨论  58-59
    4.1 TNF-α的表达及意义  58
    4.2 NF-κB 的表达及意义  58-59
  5 总结  59-60
全文总结  60-62
参考文献  62-68
综述  68-82
  参考文献  77-82
附录  82-83
致谢  83

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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