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螺[哌啶-2，3-喹啉酮]不对称合成研究

作　者: 刘洋
导　师: 黄龙江
学　校: 青岛科技大学
专　业: 化学工艺
关键词: 喹啉酮苯甘氨酸不对称合成烷基化反应
分类号: O626
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

喹啉酮类化合物是一类重要的医药中间体,以2(1H)-喹啉酮为母核的衍生物,可产生抗肿瘤、抗焦虑、消炎、降压、解热及镇痛等药理活性。作为结构较特殊—类的喹啉酮,手性喹啉酮类螺环化合物在医药合成领域未见报道。本课题设计合成了(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮],这对于深入研究手性喹啉酮类螺环化合物的应用价值具有重要意义。本文通过反合成分析方法设计了手性螺[哌啶-2,3-喹啉酮]的三条合成路线。第一条路线采用“手性记忆”策略,利用(L)-2-哌啶酸为原料进行合成。但在烷基化的过程中,未能进行手性记忆,最终得到了消旋的喹啉酮螺环化合物。第二条路线利用(L)-2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料,在最终关环时采用“手性记忆”策略,但得到的螺环化合物e.e.值只有32%。第三条路线采用不对称合成方法,利用(D)-苯甘氨酸为原料,经过还原反应,烷基化反应,脱Boc反应,关环反应,贝克曼重排反应等一系列不对称诱导反应合成了手性光活纯的(R)-螺[哌啶-2,3-喹啉酮]化合物。本课题在研究过程中,对苯甘氨酸的还原工艺进行了优化,保持了原有得率,简化了实验步骤；在化合物R-2进行N-烷基化反应中,确定了较佳反应条件：选择乙腈作溶剂,三乙胺做碱,收率在70%以上；在化合物R-7进行C-烷基化反应中使用了烷基化效果较好的KHMDS做碱,四氢呋喃和HMPA做溶剂,得到了预期构型的碳原子；关环反应中采用了傅克烷基化方法；重排反应中采用了贝克曼重排反应,从而保持原有手性,使形成的螺碳原子不发生消旋。通过不对称合成方法,本文得到了一种合成手性喹啉酮螺环化合物的通用方法,对更深入研究该类化合物的活性具有重要意义。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-6
目录  6-9
第一章：绪论  9-23
  1.1 喹啉酮类化合物的生物活性  9-15
    1.1.1 抗精神失常作用与抗癫痫作用  9-10
    1.1.2 抗血小板聚集作用  10
    1.1.3 正性肌力作用  10-11
    1.1.4 抗肿瘤作用  11
    1.1.5 抗溃疡和抗过敏作用  11-12
    1.1.6 降血脂以及其他生物活性  12-13
    1.1.7 ：抗HIV活性及抗菌活性  13-15
  1.2 螺环化合物及其类似物的不对称合成方法概述  15-21
    1.2.1 氧化吲哚类螺环化合物的合成方法概述  15-19
      1.2.1.1 使用四氧化锇试剂  15-16
      1.2.1.2 双烷基化反应  16
      1.2.1.3 通过加成-消除反应合成手性螺环化合物  16
      1.2.1.4 钯催化下的Heck反应  16-17
      1.2.1.5 钯催化下的烯丙基烷基化反应  17-18
      1.2.1.6 Mannich反应  18-19
    1.2.2 手性喹啉酮类螺环化合物的合成方法概述  19-21
      1.2.2.1 以N-Boc保护的氨基酸为原料  19
      1.2.2.2 以2-硝基苯丙氨酸甲酯为原料  19
      1.2.2.3 以脯氨酸为原料  19-21
  1.3 手性及研究手性螺环化合物的意义  21-22
  1.4 本章小结  22-23
第二章合成路线的设计  23-37
  2.1 手性记忆合成方法  23-25
    2.1.1 手性记忆合成方法的提出  23-24
    2.1.2 设计路线一  24
    2.1.3 路线设计二  24-25
  2.2 不对称合成方法研究  25-27
    2.2.1 设计路线一  26
    2.2.2 设计路线二  26-27
  2.3 实验部分  27-30
    2.3.1 实验仪器及型号  27-28
    2.3.2 实验试剂  28-29
    2.3.3 分析方法  29
    2.3.4 实验前期准备  29-30
      2.3.4.1 无水四氢呋喃的制备  29
      2.3.4.2 实验器皿的处理  29-30
  2.4 实验方法  30-37
    2.4.1 化合物苯甘氨醇盐酸盐的合成  30
    2.4.2 化合物（R) -2-羟基-1-苯氨基乙酸乙酯的合成  30-31
    2.4.3 化合物(R)2-羟基-N-叔丁氧羰基-1-苯氨基乙酸乙酯的合成  31
    2.4.4 化合物(R)-N-叔丁氧羰基-5-苯基-4氨基乙酸乙酯的合成  31-32
    2.4.5 化合物1,4-二碘丁烷的合成  32
    2.4.6 化合物(3R,5R)-N-叔丁氧羰基-3-碘丁烷-5-苯基乙酸乙酯的合成  32
    2.4.7 化合物(4R,9aR)-哌啶并[1,2-c]5-苯基-4氨基乙酸乙酯的合成  32-33
    2.4.8 化合物(4R,9aR)-3-苄基-哌啶并[1,2-c]5-苯基-4氨基乙酸乙酯的合成  33
    2.4.9 化合物(R)-1,2-二苄基-2-乙酸乙酯哌啶的合成  33-34
    2.4.10 化合物R-10的合成  34-35
    2.4.11 化合物R-11的合成  35
    2.4.12 化合物螺[哌啶-2,3-喹啉酮]的合成  35-37
第三章结果与讨论  37-47
  3.1 苯甘氨酸的还原工艺的改进  37-39
    3.1.1 NaBH_4-I_2的还原机理  37-38
      3.1.1.1 原料物质的量比对产率的影响  37-38
      3.1.1.2 反应时间对产率的影响  38
    3.1.2 产物的纯化  38
    3.1.3 水解温度对产率的影响  38-39
  3.2 烷基化反应  39-41
    3.2.1 N-烷基化反应中各个因素的影响  39-41
      3.2.1.1 反应溶剂对N-烷基化反应的影响  39-40
      3.2.1.2 不同的碱对N-烷基化反应的影响  40
      3.2.1.3 反应温度对N-烷基化反应的影响  40
      3.2.1.4 胺基的保护  40-41
  3.3 碳烷基化反应  41-45
    3.3.1 碳烷基化反应的机理  41
    3.3.2 烷基化试剂  41-42
    3.3.3 碳烷基化反应  42
      3.3.3.1 烷基化反应中立体构型的选择  42
      3.3.3.2 化合物R-6烷基化过程中碱的选择  42
    3.3.4 化合物R-8烷基化反应  42-45
      3.3.4.1 化合物R-8烷基化反应中碱的选择  43-44
      3.3.4.2 溶剂对反应的影响  44-45
  3.4 催化氢化反应  45-46
  3.5 贝克曼重排  46-47
结论  47-48
参考文献  48-60
附录  60
致谢  60-61
攻读学位期间发表的学术论文目录  61-62

螺[哌啶-2，3-喹啉酮]不对称合成研究

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