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盐酸格拉司琼的药物动力学及组织分布研究

作　者: 董艳丽
导　师: 刘茜
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析
关键词: 盐酸格拉司琼 HPLC-荧光法 药动学 生物利用度
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


一、盐酸格拉司琼小鼠体内药动学及组织分布研究本文建立了HPLC-荧光检测法测定小鼠全血和组织中格拉司琼的浓度,并应用于小鼠体内药动学及组织分布研究。色谱柱为氰基柱(4.6×250mm i.d.,5μm),流动相为磷酸三乙胺缓冲盐溶液-乙腈(85：15,v／v),激发波长为302nm,发射波长360nm,流速为1.0mL·min-1。生物样品预处理采用氢氧化钠碱化,乙醚-二氯甲烷(2：3,v／v)萃取。小鼠全血中格拉司琼在0.5-50.0 ng·mL-1浓度范围内线性关系良好,典型线性回归方程为Y=4.92×102X+8.52×102,r=0.9960,方法在低、中、高三个浓度质控样品的批内精密度分别为7.28%,4.73%,6.87%,批间精密度分别为10.63%,13.25%和7.10%,提取回收率均在80%以上。小鼠组织中格拉司琼在2.0-1000.0 ng·g-1浓度范围内线性关系良好,典型线性回归方程为Y=2.39×102X+6.24×102,r=0.9945,方法在低、中、高三个浓度质控样品的批内精密度分别为5.89%,7.02%,4.36%,批间精密度分别为12.87%,10.43%和9.63%,提取回收率均在75%以上。健康小鼠以0.075,0.15,0.3 mg·kg-1三个剂量灌胃给予格拉司琼后,全血浓度在1.40-1.93 h内达峰,Tmax与给药剂量无关。消除半衰期t1/2分别为6.37±1.62,7.60±0.89,7.45±1.84h。达峰时间Tmax分别为1.83±0.26,1.83±0.26,1.67±0.26h,MRT0-t分别为7.29±0.40,7.64±0.66,7.44±0.66h,Vd／F分别为6.68±2.52,8.07±4.26,7.72±3.54L·kg-1,CL／F分别为0.55±0.30,0.89±0.31,0.69±0.15 L·h-1.kg-1,达峰浓度Cmax分别为8.47±2.60,15.98±6.41,31.31±9.28 ng·mL-1,AUC0-t分别为64.40±20.88,129.17±41.03,204.41±60.24 ng-h·mL-1,三个剂量组Cmax,AUC0-t与给药剂量的比值方差分析结果表明三组比值无显著性差异(P>0.05),符合线性动力学特征。小鼠灌胃给予格拉司琼(0.15,0.3 mg·kg-1),给药后1h各组织中药物浓度依次为胃>小肠>肝>肾>肺>心>脾>脑,给药后1.5h各组织中药物浓度依次为胃>小肠>肝>肾>肺>脾>心>脑,给药后8h各组织中药物浓度依次为小肠,肾>肝,心>肺,脾>胃>脑。药物在胃、小肠达峰最快且含量最高,胃中的含量是血浆的20-33倍,小肠中的含量是全血的10-15倍；其次分布在肝、肾、心、肺、脾等组织,含量分别为全血中的2-4倍,0.8-1.8倍,0.4～0.7倍,0.6-0.9倍,0.4-0.6倍。脑中只有微量,不易通过血脑屏障。二、盐酸格拉司琼人体药动学和生物利用度研究本文建立了HPLC-荧光检测法测定人血浆中格拉司琼的浓度,并应用于人体药动学及生物利用度研究。人血浆中格拉司琼在0.05-5.0 ng·mL-1浓度范围内线性关系良好,回归方程为Y=1.84×105X+1.77×104,r=0.9987,方法低、中、高三个浓度质控样品的批内精密度分别为4.61%,6.29%,4.00%,批间精密度分别为7.62%,9.20%和7.57%,提取回收率均在82%以上。采用双周期自身交叉试验,20名健康受试者口服盐酸格拉司琼受试制剂和参比制剂lmg后,血浆中盐酸格拉司琼Tmax分别为1.65±0.52和1.88±0.86h,Cmax分别为3.32+0.93和3.20±0.86ng·mL-1,t1／2分别为5.78±1.62和5.46±0.97h,CL／F分别为56.92±23.72和56.32±22.99L-h-1；Vd／F分别为464.13±224.16和447.75±218.05L；MRTo_t分别为6.49±0.88和6.50±0.78h,采用梯形法计算,AUCo-t分别为19.46±8.07和19.65±7.78ng·h-mL-1,以AUCo-t计算,盐酸格拉司琼的相对生物利用度平均为99.8±15.3%。两种制剂中盐酸格拉司琼Cmax、AUCo-t和AUCo_∞值经方差分析和双单测t检验和(1-2α)置信区间检验结果表明,受试制剂Cmax的90%可信限在参比制剂的70%-143%之内,受试制剂AUCo-t和AUC0-∞值的90%可信限在参比制剂的80%-125%之内,因此两制剂体内生物作用等效。

全文目录


摘要  8-10
Abstract  10-12
第一章 前言  12-16
  一、药代动力学研究的意义  12
  二、盐酸格拉司琼的研究概况  12-14
  三、研究内容及意义  14-16
第二章 盐酸格拉司琼小鼠体内药物动力学研究  16-35
  2.1 药品、试剂和仪器  16-17
  2.2 盐酸格拉司琼生物样品分析方法的建立  17-26
  2.3 给药方案与样品采集  26-27
  2.4 盐酸格拉司琼小鼠体内药物动力学研究  27-29
  2.5 盐酸格拉司琼小鼠组织分布  29-32
  2.6 小结与讨论  32-35
第三章 盐酸格拉司琼人体相对生物利用度研究  35-47
  3.1 药品、试剂、仪器和实验动物  35
  3.2 盐酸格拉司琼血浆样品分析方法的建立  35-36
  3.3 盐酸格拉司琼储备液及标准系列溶液的配制  36
  3.4 系统适用性试验  36-37
  3.5 分析方法的确证  37-39
  3.6 试验设计与给药方案  39-42
  3.7 格拉司琼口崩片人体相对生物利用度的研究  42-46
  3.8 小结与讨论  46-47
第四章 结论  47-48
参考文献  48-50
致谢  50-51
个人简历  51
在学期间发表论文  51

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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