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吡喹酮长循环纳米粒的制备及其在家兔体内的药动学研究

作　者: 邹永华
导　师: 丁劲松；姚瑶；马宁
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: PZQ 纳米粒长循环纳米粒细胞吞噬率药动学
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

一、目的吡喹酮(Praziquantel, PZQ)是抗血吸虫病的首选药物,也是目前唯一对感染人体的五种血吸虫病均有效的药物,但该化合物首过效应强,代谢产物无活性,生物利用度低,口服剂量大,注射给药刺激性强,严重限制了其药效的发挥及推广应用。因此,本课题拟构建可延长药物体内循环时间、提高其血药浓度的PZQ长循环纳米粒,建立其质量评价方法,在此基础上研究其家兔体内药动学行为,为开发提高PZQ疗效的新制剂技术奠定基础。二、方法与结果采用乳化-超声分散法制备PZQ纳米粒,以外观、粒径、包封率、稳定性为评价指标,以单因素考察结合正交实验设计优化处方与工艺,得最佳处方为：主药(60 mg)、山嵛酸甘油酯(0.3g)、单硬脂酸甘油酯(0.3 g)、乙酸丁酯(0.3 g)、豆磷脂(1.0 g)、泊洛沙姆188(0.8 g)、硬脂酸钠(40 mg)、H20(20 mL)；最佳工艺条件为：水相(豆磷脂、泊洛沙姆188、硬脂酸钠、H20)与油相(PZQ、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、乙酸丁酯)分别水浴溶解(70℃),水相注入油相后高速剪切(8000 rpm,10 min),探头超声(10 min),磁力搅拌冷却至室温,即得PZQ纳米粒。在PZQ纳米粒处方中加入长循环修饰材料DSPE-PEG2000制备PZQ长循环纳米粒(LCN),以DSPE-PEG2000用量(0%、2.5%、5.0%、10.0%)为考察因素,以粒径、表面电荷、表面固有水化层厚度、包封率、释放度、细胞吞噬率为评价指标,优化处方。.DSPE-PEG2000用量为0%、2.5%、5.0%、10.0%的LCN外观均为略带乳光的澄清透明液体；动态光散射法测得LCN粒径分别为：95.57±1.27nm、90.13±2.11nm、94.91±3.19nm、77.79±1.01nm,随DSPE-PEG2000用量的增加而减小；流动电位法测得LCN的Zeta电位分别为：-50.3±1.1mV、-49.4±1.2mV、-47.9±1.2mV、-40.3±1.4mV,随DSPE-PEG2000用量的增加绝对值降低,DSPE-PEG2000可以降低纳米粒表面电荷；根据Gouy-Chapmann扩散双电层模型算得LCN表面固有水化层厚度分别为：1.56 nm±0.32nm、2.41±0.24nm、4.97±0.16nm、7.03±0.39nm,随DSPE-PEG2000用量的增加而增大；以葡聚糖凝胶微柱离心法和HPLC法测得LCN的包封率分别为：72.7%土2.7%、70.1%土3.1%、67.3%士0.9%、68.2%土3.5%,与DSPE-PEG2000用量的变化关系不大；动态透析法和(?)HPLC法测得LCN的24 h释放度分别为：77.7%±3.5%、82.1%±3.7%、83.1%±2.8%、87.4%士4.2%,随DSPE-PEG2000用量的增加而加快,释放曲线经Ritger-Peppas模型拟合,r值均大于0.9,n值均接近0.5,表明纳米粒的释药以扩散机制为主；通过体外巨噬细胞吞噬模型和(?)HPLC法测得LCN的细胞吞噬率分别为10.21%±2.85%、5.32%±1.93%、3.75%±1.31%、1.62%±0.41%,随DSPE-PEG2000用量的增加而降低。这表明,PZQ-LCN中DSPE-PEG2000用量在0～10%的范围内增加时,粒径减小、Zeta电位降低、表面固有水化层厚度增大、细胞吞噬率降低,故选10%的DSPE-PEG2000用量为最佳PZQ-LCN最佳处方。家兔体内药动学研究,比较了PZQ注射液、PZQ-SLN和PZQ-LCN体内药动学参数的差异。家兔耳缘静脉注射(10mg·kg-1)PZQ注射液、PZQ-SLN和PZQ-LCN后,心脏取血,HPLC法测定血药浓度,药动学参数：t1/2分别为1.27±1.56h、1.13±0.66h和23.82±8.94,CL分别为：5.29±0.78L·h-1·kg-1、2.38±1.00L·h-1·kg-1和1.16±0.16L·h-1·kg-1,表明与SLN相比LCN可延长PZQ半衰期,降低药物清除率；AUC0-t分别为1.48±0.27mg·h·mL-1、3.52±1.79mg·h·mL-1和4.93±1.27mg·h·mL-1,AUC0-∞分别为1.93±0.276mg·mL-1、5.07±2.77 mg·h·mL-1和8.79±1.21mg·h·mL-1；MRT分别为：0.44±0.30h、0.41±0.10h和16.12±1.38h,有效血液浓度(0.25μg·mL-1持续时间分别为0.75h、1h、12h,与SLN相比,LCN显著延长了PZQ的体内滞留时间,说明DSPE-PEG2000对纳米粒的表面修饰可延长药物在体内有效血药浓度的持续时间。三、结论本研究通过正交设计筛选优化了SLN处方工艺,制备了粒径小、包封率高、稳定性强的PZQ-SLN。在此基础上,系统考察了DSPE-PEG2000用量对PZQ-LCN粒径、表面电荷、包封率、表面固有水化层厚度、释放度、细胞吞噬率等理化性质的影响规律,为PZQ-LCN的制备奠定了制剂基础,为PZQ-LCN的体内研究提供理论依据。药动学实验表明PZQ-LCN在家兔体内的有效血药浓度(约0.3μg·mL-1)持续时间为PZQ注射液的16倍,PZQ-SLN的12倍,为PZQ-LCN进一步的药效学研究提供了药动学依据,为提高PZQ疗效提供了新的制剂思路。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-10
目录  10-12
英文缩写词表  12-13
前言  13-18
第一章吡喹酮纳米粒的制备及评价  18-31
  1 仪器与材料  18-19
    1.1 实验仪器  18-19
    1.2 药品与试剂  19
  2 方法与结果  19-29
    2.1 HPLC分析方法的建立  19-20
    2.2 纳米粒主要评价指标  20-21
    2.3 PZQ-SLN的制备及评价  21-29
  3 讨论  29-30
    3.1 制备工艺  29
    3.2 辅料选择  29-30
    3.3 处方优化  30
    3.4 质量评价  30
  4 小结  30-31
第二章吡喹酮长循环纳米粒的制备及质量评价  31-42
  1 仪器与材料  31-32
    1.1 实验仪器  31-32
    1.2 药品与试剂  32
  2 方法与结果  32-40
    2.1 细胞内PZQ含量测定方法的建立  32-34
    2.2 PZQ长循环纳米粒的制备  34-36
    2.3 质量评价及初步稳定性  36-40
  3 讨论  40-41
    3.1 长循环材料  40-41
    3.2 表面固有水化层厚度(FALT)  41
    3.3 释放度  41
    3.4 细胞吞噬率  41
  4 小结  41-42
第三章吡喹酮长循环纳米粒家兔体内药动学研究  42-55
  1 仪器与材料  42-43
    1.1 实验仪器  42
    1.2 试剂  42
    1.3 实验动物  42-43
  2 方法与结果  43-52
    2.1 试药  43
    2.2 给药方案及家兔血样采集  43
    2.3 家兔血样测定方法及结果  43-52
  3 讨论  52-54
    3.1 样品测定  52
    3.2 药动学结果  52-53
    3.3 体内外差异  53-54
  4 小结  54-55
全文结论  55-56
参考文献  56-61
综述  61-69
  参考文献  66-69
致谢  69-70
论文发表情况  70

吡喹酮长循环纳米粒的制备及其在家兔体内的药动学研究

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