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琥珀酸舒马曲坦鼻腔给药系统的研究

作　者: 张雄
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 琥珀酸舒马曲坦 鼻腔给药 阳离子亚微乳剂 在体鼻腔循环灌流法 鼻粘膜纤毛毒性 药物动力学 超效液相-串联质谱法 微渗析
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


偏头痛(Migraine)是一种常见的复发性、间歇性头痛。9%-16%的人有不同程度的偏头痛症状,女性的发病率高于男性,有些病人的病史甚至长达几十年。随着经济的快速发展,生活节奏的加快,个体压力增大,偏头痛的发病率存在上升趋势。因此,预防和治疗偏头痛的药物研发成为了人们关注的焦点。近年来,神经递质5-羟色胺(5-HT,一种强效的血管收缩因子)被认为在偏头痛的发病机制中起着主要作用。曲坦类药物(triptans)是选择性的5-HTiB/1D受体激动剂,对偏头痛治疗效果良好。鼻腔给药途径是近年来研究较多的给药系统之一。其吸收迅速、无首过效应、给药方便、患者顺应性强。此外,还可用作脑内靶向递药的途径。本文确立了琥珀酸舒马曲坦(Sumatriptan Succinate, SMS)的体外分析方法,以HPLC法测定琥珀酸舒马曲坦制剂的含量,经方法学验证,所建立的分析方法专属性强、重现性好、准确度高,符合要求。测定了SMS在一系列不同油相和加入不同磷脂后的溶解度,结果表明SMS在不同油相中溶解度极低,磷脂的加入能够提高其油相溶解度。采用大鼠在体鼻腔灌流模型(in situ rat nasal perfusion method)考察了加入不同吸收促进剂和防腐剂后药物的鼻粘膜吸收情况。结果表明,不同添加剂对药物吸收的促进作用存在以下关系：0.5%SDC≈5%RAMEB> 5%HP-β-CD≈Saline> 0.01%BAB。不同pH值和渗透压对琥珀酸舒马曲坦的鼻腔吸收没有显著性差异。通过测定灌流液中的生化指标(总蛋白和乳酸脱氢酶),结果表明不同添加剂对鼻腔粘膜毒性存在以下关系：0.5%SDC>5%RAMEB> 0.01%BAB≈5% HP-β-CD≈Saline。最终选择5%RAMEB作为琥珀酸舒马曲坦鼻腔喷雾剂的吸收促进剂。采用高压均质法分别制备具有正负电荷的琥珀酸舒马曲坦亚微乳剂,并以亚微乳剂外观、粒径及粒度分布、ζ-电位、包封率等为主要评价指标,对含SMS的亚微乳剂进行了处方及制备工艺的全面考察筛选。最终确定正电荷亚微乳剂的处方和工艺为：将3%卵磷脂和0.75%硬脂胺加入15%中链油中,75℃下搅拌至全部溶解得到油相；0.5%SMS、2.25%甘油和0.5%F68加入适量注射用水中搅拌加热至溶解,将水相在高速搅拌下加入油相形成初乳；调节初乳pH至7.5并以注射用水定容至处方量,采用高压均质法以70 MPa均质8次,所得产品填充氮气后灌封即得。负电荷亚微乳剂的最终处方为：15%中链油、3%卵磷脂、0.5%SMS、2.25%甘油、0.5%F68、0.5%油酸钠。制备工艺与上述正电荷亚微乳剂相同。黏度测定结果显示：亚微乳剂的黏度明显高于溶液剂,而与所带电荷无关。体外释放结果显示：阳离子亚微乳剂体外释放迅速,与溶液剂相似,而阴离子亚微乳剂则释放缓慢。根据鼻腔给药制剂无毒低毒的要求,用在体蟾蜍上颚粘膜法评价了制剂的纤毛毒性。结果表明琥珀酸舒马曲坦各制剂基本无毒性。建立了微渗析结合UPLC-MS/MS法测定大鼠体内游离药物浓度的分析方法。采用增量法和减量法测定的微渗析探针回收率和传递率没有显著性差异,但体内探针回收率随着时间延长而下降,推测可能是由于蛋白大分子在微渗析膜的外表面形成一层鞘膜从而阻止了药物的交换。对SMS鼻腔喷雾剂和两种亚微乳剂鼻腔给药后的药动学及脑靶向性进行了研究。结果表明,SMS溶液静注后的血中药物浓度数据符合三室模型,脑脊液中的药物浓度数据符合二室模型。统计矩结果显示,SMS在脑和血中的平均滞留时间(MRT0-350)分别为130.72和104.1 min,药时曲线下面积(AUC0-350)分别为1682.856和6885.062 ng-min-mL-1。鼻腔给药后,体内药物浓度存在一个时间相对较长的平台期,可能原因是由于药物本身的性质、大鼠鼻腔相对较小的容积和较大的给药剂量所致。鼻腔给药后体内研究结果表明,相对于生理盐水溶液组,吸收促进剂(5%RAMEB)的加入能够显著提高药物达平台的时间并且能显著提高药物在血中的浓度。鼻腔给予负电荷亚微乳剂(NCSE)达平台时间较慢,这可能与负电荷乳剂的体外释放较慢有关。矩形法计算SMS-NCSE的血中AUC0→350为5543.298±194.965 ng·min·mL"1,脑中AUC0→350为1214.421±499.785 ng·min·mL"1。而正电荷亚微乳剂(PCSE)达峰时间更快,但是,仍存在一个平台期,且在6h之后仍不能消除完全,故未能计算其药动学参数,仅通过矩形法计算的血中AUC0→350为6266.724±1205.713 ng-min-mL-1,脑中AUC0→350为1920.383±380.601ng-min-mL"1。生物利用度结果可知,加入促渗剂的SMS鼻腔喷雾剂和亚微乳剂的生物利用度比SMS生理盐水显著提高,其中正电荷亚微乳剂鼻腔给药后生物利用度高达91%。为了更加清楚地理解SMS鼻腔给药后的鼻—脑直接转运,引入了脑靶向指数(DTI)和脑部药物直接转运百分比(DTP)两个指标,结果表明,SMS生理盐水溶液鼻腔给药的DTI为3.0,DTP为67%,说明SMS生理盐水经鼻腔给药后脑靶向性强。而SMS鼻腔喷雾剂、SMS-PCSE和SMS-NCSE三制剂的靶向性与静脉注射相比均不存在显著性差异,且明显小于生理盐水组。

全文目录


摘要  11-13
Abstract  13-16
前言  16-23
  1 疾病及药物简介  16-18
  2 鼻腔给药的研究进展  18-19
    2.1 鼻腔给药概述  18
    2.2 鼻腔的结构特点  18
    2.3 影响鼻黏膜吸收的因素  18-19
  3 亚微乳剂在鼻腔给药中的应用  19-20
  4 本课题研究的设计思想  20-21
  参考文献  21-23
第一章 琥珀酸舒马曲坦体外分析方法建立及相关性质研究  23-28
  1 仪器和材料  23
  2 实验方法与结果  23-25
    2.1 最大吸收波长的确定  23-24
    2.2 色谱条件  24
    2.3 溶液的配制  24
    2.4 方法专属性  24
    2.5 标准曲线和线性范围  24-25
    2.6 精密度试验  25
    2.7 回收率试验  25
  3 琥珀酸舒马曲坦油相平衡溶解度的测定  25-26
  4 讨论  26
  5 小结  26-27
  参考文献  27-28
第二章 琥珀酸舒马曲坦鼻腔喷雾剂的处方筛选  28-41
  1 实验仪器及材料  28
  2 实验方法与结果  28-37
    2.1 实验动物模型及实验装置  28-29
    2.2 总蛋白测试盒的原理及操作  29-30
    2.3 乳酸脱氢酶(LDH)测试盒原理及操作  30
    2.4 灌流液中SMS含量的测定  30-32
      2.4.1 方法专属性  30-31
      2.4.2 标准曲线和线性范围  31
      2.4.3 方法精密度  31
      2.4.4 鼻腔分泌物对含量测定的影响  31-32
      2.4.5 SMS在鼻粘液中的稳定性考察  32
      2.4.6 灌流浓度的选择  32
    2.5 吸收促进剂和防腐剂的选择  32-36
    2.6 pH值对药物吸收的影响  36-37
    2.7 渗透压对药物吸收的影响  37
  3 讨论  37-38
  4 小结  38-39
  参考文献  39-41
第三章 琥珀酸舒马曲坦正负电荷亚微乳剂的研制  41-57
  1 仪器与材料  41-42
    1.1 仪器  41
    1.2 药品  41-42
  2 方法  42-45
    2.1 制备工艺  42
    2.2 粒径及及粒度分布测定  42
    2.3 ζ-电位的测定  42-43
    2.4 SMS亚微乳剂药物分布的研究  43-45
      2.4.1 超速离心法  43
      2.4.2 微渗析法  43-45
      2.4.3 两种包封率测定方法的比较  45
  3 结果与讨论  45-53
    3.1 处方及制备工艺  45-46
    3.2 磷脂规格的影响  46-47
    3.3 硬脂胺的影响  47-48
    3.4 F68的影响  48
    3.5 油酸钠的影响  48-49
    3.6 pH值的影响  49-50
    3.7 SMS亚微乳剂最终处方、制备工艺及理化性质考察  50-51
      3.7.1 最终处方及制备工艺  50-51
      3.7.2 粒径及粒度分布  51
      3.7.3 ζ-电位的测定  51
    3.8 SMS亚微乳剂粘度测定及与溶液剂的比较  51-52
    3.9 亚微乳剂体外释放特性的研究  52-53
      3.9.1 HPLC色谱条件  52
      3.9.2 测定方法和结果  52-53
  4 小结  53-55
  参考文献  55-57
第四章 琥珀酸舒马曲坦鼻用制剂毒性的研究  57-65
  1 材料与仪器  57-58
    1.1 实验仪器  57
    1.2 实验动物  57
    1.3 实验药物  57-58
  2 实验方法与结果  58-62
    2.1 实验动物模型及考察方法  58
    2.2 实验结果  58-62
      2.2.1 给予受试药液后纤毛持续运动时间的测定  58-59
      2.2.2 给予受试药液后纤毛形态的观察  59-62
  3 讨论  62-63
  4 小结  63
  参考文献  63-65
第五章 琥珀酸舒马曲坦鼻用制剂药动学研究及脑靶向评价  65-92
  1 材料与仪器  65-66
  2 方法与结果  66-82
    2.1 微渗析结合UPLC-MS/MS法测定渗析液中琥珀酸舒马曲坦的含量  66-70
      2.1.1 UPLC-MS/MS条件的建立  66-67
      2.1.2 标准曲线的绘制  67-68
      2.1.3 方法精密度考察  68
      2.1.4 体外回收率测定  68-69
      2.1.5 反向渗析法测定探针的体内回收率  69-70
    2.2 大鼠体内药物动力学研究  70-82
      2.2.1 灌注液的配制  70
      2.2.2 样品的配制  70
      2.2.3 脑探针的植入  70-71
      2.2.4 血液探针的植入  71
      2.2.5 鼻腔给药方法及生物样品的采集  71
      2.2.6 静脉给药方法及生物样品的采集  71-72
      2.2.7 药物动力学实验结果  72-81
      2.2.8 生物利用度  81
      2.2.9 脑靶向性评价  81-82
  3 讨论  82-87
    3.1 微渗析在体内药代动力学中的应用  82-83
    3.2 不同制剂鼻腔给药后体内药代动力学比较  83-84
    3.3 亚微乳剂鼻黏膜吸收机理的探讨  84-86
    3.4 琥珀酸舒马曲坦鼻腔给药脑靶向的探讨  86-87
    3.5 其他  87
  4 小结  87-88
  参考文献  88-92
全文结论  92-94
发表文章目录  94-95
致谢  95

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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