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比伐点定在中国人群药代动力学、药效学及安全性研究

作　者: 柴栋
导　师: 王睿
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 比伐卢定 PK/PD模型临床试验药代动力学药效动力学
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的初步研究比伐卢定在中国人群中的药代动力学、药效学以及安全性,建立PK/PD模型,设计适用于临床PCI围手术期的给药方案。方法①采用高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)建立比伐卢定血药浓度测定方法,并考察方法的专一性、灵敏度、精密度、准确度、回收率、样品稳定性、稀释效应以及基质效应。②按入选、排除标准,筛选36名中国健康受试者,男女各半,分为三组,采用开放、单次给药、剂量爬坡设计,分别给予0.5,0.75,1.05mg/kg比伐卢定单次静脉推注,于给药前、给药后0,5,10,20,30,45,60,80,120,240 min共11个时间点于对侧上臂静脉各取血10ml,监测血药浓度和凝血功能变化,其中3ml用于血药浓度测定,3ml用于凝血四项(部分凝血活酶时间,凝血酶时间,凝血酶原时间,纤维蛋白原)测定,4ml用于活化凝血时间测定。方案经伦理委员会审批同意,受试者均签署知情同意书。应用winNonlin 5.2.1软件非房室模型计算t1/2、Cl、Vd、AUC等药代动力学参数,明确比伐卢定药代特征,观察药物效应与浓度关系,分析药效动力学特征。③以比伐卢定单次给药血药浓度以及活化凝血时间为指标,应用WinNonlin 5.2.1软件,进行模型模拟,建立比伐卢定药代动力学、药效动力学以及药代/药效统一模型,计算模型参数,并进行验证。④根据临床需求,应用PK/PD模型模拟比伐卢定序贯给药(静脉推注后静滴)体内药代动力学、药效学过程,设计序贯给药方案和血浆样本采集点。筛选12名中国健康受试者,男女各半,按设计方案(0.75mg/kg静脉推注后,1.75mg/kg/h静脉持续点滴4h)序贯给药,于给药前、推注结束静滴开始后0,10,30,60,120,240,245,250,260,285,300,320,360,480min共15个时间点于对侧上臂静脉各取血10ml,监测血药浓度、凝血功能变化,分析给药方案的临床适用性,并与模型结果进行对比,验证模型的适用性。⑤收集比伐卢定单次以及序贯给药临床试验期间,受试者的症状、体征、实验室检测等安全性数据,通过给药前后组间、组内变化差异比较,进行比伐卢定在中国人群安全性分析。⑥采用SAS 9.1.3软件进行统计分析。定量指标的描述包括例数、均数、标准差。分类指标的描述包括各类的例数及百分比。检验水准取0.05,P值小于或等于0.05被认为组间差别具有统计学意义。定量指标组间比较,如果满足正态性和方差齐性,采用F检验。否则采用非参数K-W检验。两两分析时,采用成组设计t检验或校正t检验。自身前后比较,采用配对t检验。结果①建立了比伐卢定血药浓度测定的LC-MS/MS方法,其专一性、灵敏度、精密度、准确度、回收率、样品稳定性、稀释效应以及基质效应均达到药代动力学检测要求,最低定量限为20μg/L,工作标准曲线线性范围是20-10000μg/L。②单次静脉推注0.5、0.75、1.05mg/kg比伐卢定的主要药代动力学参数: t1/2分别为0.41±0.12,0.49±0.18,0.46±0.15 h;Cl分别为0.50±0.24,0.38±0.06,0.53±0.24 L/h/kg;Vd分别为0.29±0.13 , 0.26±0.10 , 0.33±0.15L/kg ; MRT分别为0.37±0.06 , 0.45±0.12 ,0.43±0.08h;各剂量组间无统计学差异,P>0.05。比伐卢定主要药代动力学参数:t1/2为0.45±0.15h;Cl为0.47±0.21 L/h/kg ;Vd为0.30±0.13 L/kg; MRT为0.41±0.10h。三剂量组C0分别为4902.84±4556.64、6495.15±4659.54、6805.62±4130.55μg/L;AUC0～t分别为1126.91±352.93、1968.24±359.28、2292.34±903.91h?μg/l,C0、AUC0~ t随剂量的增加而基本成比例增加,各剂量组剂量归一化的C0和AUC0～t差异无显著性统计学意义,P>0.05。男性、女性的药代动力学参数:t1/2分别为0.48±0.17,0.43±0.13h;Vd分别为0.31±0.15,0.28±0.10 L/kg;Cl分别为0.48±0.26,0.46±0.14 L/h/kg;MRT分别为0.39±0.09,0.35±0.08h,组间无统计学差异,P>0.05。③单次静脉推注0.5、0.75、1.05mg/kg比伐卢定,给药即刻ACT达到峰值, Emax分别为237.13±49.31、244.67±40.52、281.79±31.72 s,时效曲线与药时曲线平行。其他药效指标,如部分凝血活酶时间、凝血酶时间、凝血酶原时间也在给药后即可达到峰值,时效曲线与药时曲线平行。④经房室模型模拟,比伐卢定静脉注射二房室线性代谢药代动力学模型AIC值最小,药效动力学采用有基础效应的M-M equation模型,建立比伐卢定PK/PD统一模型,模型数理参数分别为Vc=0.12,k10=3.54,k12=0.75,k21=1.44,E0=126.87,Emax=340.03,EC50=4258.03。经验证,单次静脉注射比伐卢定模拟值均落在实测值的95%置信区间内。⑤比伐卢定0.75mg/kg静脉推注,1.75mg/kg/h静脉持续点滴4h,其血药浓度波动在3000-4500μg/L之间,对应的ACT值波动在220-240s之间。比伐卢定序贯给药模拟值均落在实测值的95%置信区间内。⑥比伐卢定单次或序贯给药前后,除血压平均下降4-5mmHg外,其他症状、体征、实验室检查在正常范围之内,变化无临床意义。试验期间共出现5例不良事件,其中3例与药物有关,为轻度黏膜出血,均发生在序贯给药组。结论①建立了比伐卢定血药浓度测定LC-MS/MS方法,方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。②中国健康受试者单次静脉推注比伐卢定,在0.5-1.05mg/kg范围内,消除过程符合线性代谢特征,半衰期约为0.45h。静脉注射比伐卢定体内过程无性别差异。③比伐卢定静脉注射起效迅速,维持时间短暂,抗凝作用与其血药浓度密切相关,呈浓度依赖性,无性别差异。④比伐卢定药代动力学符合二房室线性代谢模型,药效动力学符合有基础效应的M-M equation模型,研究所建立的比伐卢定PK/PD模型能有效模拟临床疗效。⑤比伐卢定序贯给药(0.75mg/kg静推后,1.75mg/kg/h静脉持续点滴),可以满足临床有效性需求。⑥比伐卢定静脉注射在0.5~1.05mg/kg范围内,或比伐卢定0.75mg/kg静推后,1.75mg/kg/h静脉持续点滴4h序贯给药,在中国人群有良好的安全耐受性。

全文目录

缩略词表  5-6
中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
前言  12-15
第一章比伐卢定血药浓度测定方法学研究  15-27
  一、材料和方法  15-18
    1、药品  15
    2、试剂  15
    3、测定方法  15-16
    4 方法学确证  16-17
    5、统计方法  17-18
  二、结果  18-24
    1、比伐卢定质谱图  18-19
    2、专一性  19-20
    3、标准曲线  20
    4、灵敏度  20-21
    5、准确度与精密度  21
    6、回收率  21-22
    7、稳定性  22-23
    8、稀释效应  23-24
    9、基质效应  24
  三、讨论  24-26
  四、小结  26-27
第二章比伐卢定药代、药效动力学研究  27-47
  一、材料与方法  27-30
    1、受试者  27-28
    2、药物  28
    3、仪器  28
    4、试验设计  28-29
    5、血浆样本收集  29
    6、血药浓度测定  29
    7、参数计算  29
    8、统计方法  29-30
  二、结果  30-43
    1、组间基线分析  30
    2、单次静脉推注比伐卢定药代动力学结果  30-35
    3、单次静脉推注比伐卢定药效学结果  35-43
  三、讨论  43-46
  四、小结  46-47
第三章比伐卢定药代/药效模型研究  47-59
  一、材料与方法  47
    1、数据来源  47
    2、药代动力学模型建立  47
    3、药效动力学模型建立  47
    4、药代/药效统一模型的建立  47
  二、结果  47-58
    1 比伐卢定药代动力学模型及验证  47-51
    2、比伐卢定药效学模型及验证  51-56
    3、比伐卢定PK/PD 结合模型验证  56-58
  三、讨论  58
  四、小结  58-59
第四章比伐卢定序贯给药药代/药效动力学研究  59-68
  一、材料与方法  59-61
    1、受试者  59
    2、药物  59
    3、仪器  59
    4、试验设计  59
    5、序贯给药药代动力学模型  59-60
    6、序贯给药药效学模型  60-61
    7、比伐卢定序贯给药PK/PD 统一模型  61
    8、统计方法  61
  二、结果  61-67
    1、序贯给药方案仿真  61-62
    2、比伐卢定序贯给药实测药代/药效结果  62-64
    3. PK/PD 模型验证  64-67
  三、讨论  67
  四、小结  67-68
第五章比伐卢定的安全耐受性研究  68-74
  一、材料与方法  68-69
    1、受试者  68
    2、药物  68
    3、仪器  68
    4、试验设计  68
    5、安全性观察指标  68-69
    6、统计分析  69
  二、结果  69-72
    1、试验期间各项检查变化  69-71
    2、试验期间不良事件  71-72
  三、讨论  72-73
  四、小结  73-74
创新点  74-75
参考文献  75-77
综述  77-83
  参考文献  80-83
论文  83-88
个人简历  88-89
致谢  89

比伐点定在中国人群药代动力学、药效学及安全性研究

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