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多奈哌齐透皮贴剂的药学研究

作　者: 王海霞
导　师: 汪晴
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 多奈哌齐经皮给药系统促渗剂丙烯酸酯压敏胶药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,主要用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗,显示有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。目前该药物的临床使用剂型有片剂和胶囊剂。调查显示,阿尔茨海默症在中老年人群中较为常见,患有此病的病人都需要长时间给药治疗,而对于年龄比较大的阿尔茨海默症患者,通常吞咽困难,口服给药顺应性比较差,另外口服给药还会引起恶心、呕吐等胃肠道副反应。经皮给药系统是指皮肤表而给予药物,药物通过角质层、表皮层和真皮层,最后进入血液循环,从而对疾病进行治疗和预防。经皮给药具有能够长时间保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝脏首过效应、毒副作用低、患者用药顺应性好等特点,对于缺乏自主用药的阿尔茨海默型痴呆症患者是一种理想的给药方式。本文的目的是通过优化载药基质和促渗方法,研制一种可持续给药的多奈哌齐贴片。本论文使用不同型号的压敏胶作为基质,通过考察其与药物的相容性以及对于药物经皮渗透的影响,筛选出适合于多奈哌齐的丙烯酸压敏胶基质。使用裸鼠皮肤测定了多奈哌齐的体外经皮动力学参数,多奈哌齐在角质层与活性皮肤间的分配系数为7.21,显示出多奈哌齐脂溶性过大,除了角质层阻碍作用外,从角质层向活性皮肤分配也明显影响了多奈哌齐的经皮渗透。本文采用加入化学促渗剂法促进多奈哌齐经皮渗透。通过体外透过实验考察了不同种类、浓度的促渗剂及组合促渗剂对多奈哌齐经皮渗透的影响,并对其促渗机理进行了探究。筛选出最优透皮贴剂处方,使用SD大鼠对多奈哌齐透皮贴剂体内药代动力学进行了研究。研究结果表明当使用混合丙烯酸酯压敏胶作为基质时(B/C=3/1,w/w),多奈哌齐经皮贴剂中药物浓度超过15%wt不产生结晶,透皮贴剂能够保证长时间的给药需求,贴剂中有关物质的生成量较少,药物的稳定性较好,但药物的体外经皮渗透速率较低,需要加入促渗剂提高药物的经皮渗透速率。使用脂肪酸酯1和有机酸作为混合促渗剂时,能够起到协同促渗作用,与对照组相比,可将多奈哌齐累积透过量提高2.7倍。使用最优处方进行大鼠体内药代动力学实验,结果表明,与口服给药相比,多奈哌齐经皮给药后,血药浓度至少可以维持48小时以上,药物生物利用度显著提高,平均滞留时间和半衰期也相应显著延长。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-11
1 文献综述  11-27
  1.1 经皮给药系统  11-15
    1.1.1 经皮给药的理论基础  11-12
    1.1.2 经皮给药系统基本类型  12-14
    1.1.3 经皮给药制剂中的给药辅料  14-15
  1.2 影响药物经皮透过的因素  15-17
    1.2.1 影响药物经皮透过的生物学因素  15
    1.2.2 药物性质  15-17
  1.3 促进药物经皮吸收的方法  17-22
    1.3.1 化学促渗剂  17-19
    1.3.2 药物结构修饰  19-20
    1.3.3 新型给药载体  20
    1.3.4 离子导入技术  20-21
    1.3.5 电穿孔技术  21
    1.3.6 超声波导入技术  21
    1.3.7 微针技术  21-22
    1.3.8 激光导入技术  22
  1.4 题依据  22-25
    1.4.1 老年痴呆症及其药物  22-23
    1.4.2 多奈哌齐研究现状  23-24
    1.4.3 多奈哌齐透皮给药可行性研究  24-25
  1.5 本论文主要研究内容  25-27
2 多奈哌齐经皮给药贴剂处方前研究  27-37
  2.1 实验材料和仪器  27-28
    2.1.1 实验动物  27
    2.1.2 药品与试剂  27
    2.1.3 仪器  27-28
  2.2 实验方法  28-31
    2.2.1 多奈哌齐的制备  28
    2.2.2 HPLC含量分析方法  28
    2.2.3 溶解度测定  28
    2.2.4 分配系数的测定  28
    2.2.5 鼠皮的制备  28-29
    2.2.6 体外经皮渗透实验  29-30
    2.2.7 破坏性实验  30-31
  2.3 结果与讨论  31-37
    2.3.1 多奈哌齐制备产率及纯度  31
    2.3.2 HPLC含量分析方法验证  31-33
    2.3.3 溶解度  33
    2.3.4 分配系数  33
    2.3.5 经皮渗透动力学  33-35
    2.3.6 多奈哌齐稳定性的影响因素  35-37
3 压敏胶基质的筛选  37-48
  3.1 实验材料和仪器  37-38
    3.1.1 实验动物  37
    3.1.2 药品与试剂  37
    3.1.3 仪器  37-38
  3.2 实验方法  38-40
    3.2.1 多奈哌齐骨架型贴剂的制备  38
    3.2.2 鼠皮的制备  38-39
    3.2.3 经皮贴剂体外透皮实验  39
    3.2.4 厚度测定  39
    3.2.5 贴剂中多奈哌齐结晶观察  39
    3.2.6 贴剂中有关物质检测  39
    3.2.7 数据分析  39-40
  3.3 结果与讨论  40-48
    3.3.1 不同型号压敏胶的载药量考察  40-41
    3.3.2 不同型号压敏胶贴剂中有关物质考察  41-44
    3.3.3 不同型号的压敏胶对于经皮渗透的影响  44-45
    3.3.4 混合压敏胶的考察  45-48
4 经皮促渗剂的筛选  48-60
  4.1 实验材料和仪器  48-49
    4.1.1 实验动物  48
    4.1.2 药品与试剂  48
    4.1.3 仪器  48-49
  4.2 实验方法  49-51
    4.2.1 骨架型贴剂的制备  49
    4.2.2 鼠皮的制备  49
    4.2.3 经皮贴剂及饱和溶液体外透皮实验  49
    4.2.4 高效液相色谱(HPLC)分析  49
    4.2.5 数据分析  49-50
    4.2.6 溶解度测定  50
    4.2.7 分析测定实验  50-51
  4.3 结果与讨论  51-60
    4.3.1 促渗体系对于经皮渗透影响  51-55
    4.3.2 促渗剂对于经皮渗透的影响  55-57
    4.3.3 促渗剂浓度对于经皮渗透影响  57-58
    4.3.4 混合促渗剂对于经皮渗透影响  58-60
5 多奈哌齐透皮贴剂药代动力学研究  60-64
  5.1 实验材料和仪器  60-61
    5.1.1 实验动物  60
    5.1.2 药品与试剂  60
    5.1.3 仪器  60-61
  5.2 实验方法  61-62
    5.2.1 大鼠体内药动学  61
    5.2.2 样品处理方法  61
    5.2.3 HPLC分析条件  61
    5.2.4 数据分析  61-62
  5.3 结果与讨论  62-64
    5.3.1 大鼠体内药代动力学  62-64
结论  64-65
参考文献  65-68
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  68-69
致谢  69-70

多奈哌齐透皮贴剂的药学研究

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