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G2407-5缓释微球注射剂的研究

作　者: 王恺源
导　师: 高永良
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: G2407-5 聚乳酸羟基乙酸共聚物 微球 正交设计 直接释药法 加速释药法 扩散机理 药效学 生物相容性 体内外残留
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


症状性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者常见病。据报道,在我国60岁以上的男性老年人中约有50%患此病,而70岁以上发病率高达88%,若从统计角度,发病率几乎达100%。BPH严重影响着人们的生活质量,若不及时治疗,可能引起性功能障碍,导致阳痿早泄;影响精子活动能力,导致不孕不育;造成慢性肾炎,甚至发展为尿毒症,并且伴随着癌变的可能。由于要求每天用药,这对患者,特别是老年性患者存在着顺应性问题。G2407-5是5α还原酶抑制药,能长久改善BPH症状,减少急性尿潴留的发生,改善患者的生活质量。本课题以PLGA(75/25)分子量15000Da为载体,研制了G2407-5微球缓释注射剂。本论文主要包括G2407-5微球的处方和制备工艺研究、体外释放度试验方法学研究及稳定性考察、微球体外释药机理研究、体内释放研究及药效学研究。1 O/W型乳化溶剂挥发法制备G2407-5微球以包封率、载药量、释药速度和首日释放量为主要考察指标,通过单因素考察对实验结果进行综合分析,得出PVA浓度、乳化搅拌速度、乳化搅拌时间和理论载药量是影响微球总体质量的主要因素。后采用正交设计,以包封率、释药速度、首日释放量、28天累计释放量及微球粒径作为考察指标,确定了G2407-5微球最终的优化处方和制备工艺。所得微球为白色粉末,流动性良好,粒径约为25um左右,包封率达到76.45%,载药量为3.82%,首日释放量为15.43%,28天累计释放量达到91%以上。2 G2407-5微球质量评价方法学研究建立了G2407-5建立了G2407-5HPLC测定方法,对微球载药量、体外释放样品及有关物质的测定准确可靠,专属性强,可以较好的控制G2407-5微球注射剂的质量。3 G2407-5微球题外释放度及稳定性的考察选择含0.5%SDS的磷酸盐缓冲液(pH7.4)作为释放介质,采用直接释药法进行G2407-5微球体外释放度考察,同时考察了不同介质体积对释放度的影响。利用高温(55℃)使PLGA酯键断裂、快速降解的原理,建立了加速释药方法,该方法可以很好的预测长期释药的释放数据。G2407-5微球在4℃密封条件下放置3个月性质稳定,在10000Gy剂量下的60Co灭菌性质稳定,无明显变化。在光照、高湿高温条件下进行影响因素考察,确定G2407-5微球应该保存在低温干燥条件下。4 G2407-5微球释药机理研究G2407-5微球体外释放曲线更加符合Higuchi方程,同时通过失重法了解PLGA的降级速度,确定了G2407-5主要以扩散机制释药。并通过GPC测定了微球在不同时间点分子量的变化,确定PLGA在不断降解。5 G2407-5微球药效学研究以大鼠为模型动物,通过每日注射丙酸睾酮建立前列腺增生模型。以注射微球和每日灌胃给药为给药方式,测定28天后大鼠前列腺重,计算前列腺指数和组织含水量。从空白组和给药组的结果可以看出,G2407-5微球可以有效抑制大鼠前列腺增生,同时可以达到缓释长效效果。6 G2407-5微球体内残留试验以大鼠为实验动物,注射一定量微球,分别于1、3、5、7、14、21、28天处死并取出注射部位残留微球,测定其残留量。其体内释放曲线与体外释放曲线相似因子达到63.63,证明体内释放与体外有良好的相关性。同时进行组织相容性考察,通过肉眼观察,小鼠体内微球注射部位在5天时红肿消失,直至28天无任何其他异常现象。初步证明了G2407-5微球生物相容性良好。

全文目录


中文摘要  9-11
Abstract  11-13
前言  13-15
  研究背景  13
  药物简介  13
  缓释微球注射剂简介  13-14
  立题依据与目的意义  14
  参考文献  14-15
第一章 G2407-5 微球的处方设计和工艺研究  15-34
  一、实验材料  15-16
    1 仪器  15
    2 试药  15-16
  二、实验方法  16-19
    1 G2407-5 微球的制备  16
    2 微球粒径、跨距的测定和表面形态的观察  16-17
    3 微球的载药量及包封率测定  17
    4 微球体外释放度的测定  17
    5 释放曲线相似性的评价  17
    6 处方工艺对G2407-5 微球质量的影响因素考察  17-19
      6.1 PLGA 分子量对微球质量的影响  18
      6.2 PVA 浓度对微球质量的影响  18
      6.3 理论载药量对微球质量的影响  18
      6.4 乳化搅拌速度对微球质量的影响  18
      6.5 PLGA 浓度对微球质量的影响  18-19
      6.6 乳化搅拌时间对微球质量的影响  19
      6.7 油相组成比对微球质量的影响  19
      6.8 油水体积比对微球质量的影响  19
  三、实验结果  19-30
    1 处方工艺对G2407-5 微球质量的影响因素考察结果  19-27
      1.1 PLGA 分子量对微球质量的影响  19-20
      1.2 PVA 浓度对微球质量的影响  20-21
      1.3 理论载药量对微球质量的影响  21-22
      1.4 乳化搅拌速度对微球质量的影响  22-23
      1.5 PLGA 浓度对微球质量的影响  23-24
      1.6 乳化搅拌时间对微球质量的影响  24-25
      1.7 油相组成比对微球质量的影响  25-26
      1.8 油相组成比对微球质量的影响  26-27
    2 G2407-5 微球影响因素考察结果的数学综合分析  27-30
  四、讨论  30-31
  五、本章小结  31
  六、参考文献  31-34
第二章 G2407-5 微球处方和工艺的优化  34-45
  一、实验材料  34-35
    1 仪器  34
    2 试药  34-35
  二、实验方法  35-36
    1. 正交设计优化处方和工艺  35-36
    2 微球制剂工艺的放大试验  36
  三、实验结果  36-43
    1. 微球得处方与工艺优化  36-42
      1.1 微球的外观形态  36
      1.2 微球的包封率、平均粒径、F1d和28 天累计释放量的试验结果  36-40
      1.3 优选处方和制备工艺的确定  40-42
    2 微球制剂工艺的放大试验  42-43
  四、讨论  43-44
  五、本章小结  44
  六、参考文献  44-45
第三章 G2407-5 微球的质量评价方法学研究  45-55
  一、实验材料  45-46
    1 仪器  45
    2 试药  45-46
  二、实验方法  46-48
    1 G2407-5 微球的载药量及包封率测定方法的建立  46-47
      1.1 检测波长的选择及色谱条件的建立  46
      1.2 系统适应性考察  46
      1.3 线性考察  46
      1.4 回收率试验  46
      1.5 精密度试验  46
      1.6 微球载药量及包封率的测定  46-47
    2 释放介质中G2407-5 的含量测定方法的建立  47
      2.1 检测波长的选择及色谱条件的建立  47
      2.2 系统适应性考察  47
      2.3 线性考察  47
      2.4 精密度试验  47
    3 有关物质检查方法的建立  47-48
      3.1 空白辅料的干扰试验  47
      3.2 分解产物干扰试验  47-48
        3.2.1 酸破坏试验  47
        3.2.2 碱破坏试验  47-48
        3.2.3 氧化破坏试验  48
      3.3 微球有关物质测定  48
  三、实验结果  48-53
    1 G2407-5 微球载药量和包封率的测定  48-51
      1.1 检测波长的选择及色谱条件的建立  48-49
      1.2 系统适应性考察  49
      1.3 线性考察  49-50
      1.4 回收率试验  50
      1.5 精密度试验  50-51
    2 释放介质中 G2407-5 含量的测定  51-52
      2.1 检测波长的选择及色谱条件的建立  51
      2.2 系统适应性考察  51
      2.3 线性考察  51-52
      2.4 精密度试验  52
    3 有关物质检查方法的建立  52-53
      3.1 空白辅料的干扰试验  52
      3.2 分解产物干扰试验  52-53
  四、讨论  53-54
  五、本章小结  54
  六、参考文献  54-55
第四章 微球体外释放度试验方法学研究及稳定性考察  55-74
  一、实验材料  56-57
    1 仪器  56
    2 试药  56-57
  二、实验方法  57-60
    1 释放介质的选择  57
      1.1 G2407-5 在不同介质中的溶解度测定  57
      1.2 G2407-5 在释放介质中的稳定性考察  57
    2 直接释药法  57
    3 透析释药法  57-58
      3.1 不同浓度G2407-5 溶液扩散常数的测定  57-58
    4 加速释药法  58-59
      4.1 55℃时G2407-5 在释放介质中的稳定性  58
      4.2 温度对G2407-5 微球释放度的影响  58
      4.3 释放介质的pH 对G2407-5 微球释放度的影响  58
      4.4 加速释药与长期释药的相关性  58-59
    5 微球初步稳定性考察  59-60
      5.1 灭菌条件对微球稳定性的影响  59
      5.2 影响因素试验  59
      5.3 加速试验  59-60
      5.4 长期留样试验  60
  三、实验结果  60-71
    1 释放介质的选择  60
      1.1 G2407-5 在不同介质中的溶解度测定结果  60
      1.2 G2407-5 在释放介质中的稳定性考察结果  60
    2 直接释药法  60-61
    3 透析释药法  61-62
      3.1 透析袋内G2407-5 溶液的浓度对扩散速率的影响  61-62
    4 加速释药试验  62-65
      4.1 G2407-5 在加速释药释放介质中的稳定性考察结果  62
      4.2 温度对G2407-5 微球释放度的影响  62-63
      4.3 释放介质的pH 对G2407-5 微球释放度的影响  63-64
      4.4 加速释药与长期释药的相关性  64-65
    5 微球初步稳定性考察  65-71
      5.1 灭菌条件对微球稳定性的影响  65-66
      5.2 影响因素试验  66-68
      5.3 加速试验  68-70
      5.4 长期留样试验  70-71
  四、讨论  71-72
  五、参考文献  72-74
第五章 微球的体外释放机理研究  74-81
  一、实验材料  74-75
    1 仪器  74
    2 试药  74-75
  二、实验方法  75-76
    1 微球体外释放度的测定  75
    2 微球失重率的测定  75
    3 微球在体外释放介质中不同时间点的形态变化  75
    4 GPC 法测定高分子相对分子量  75-76
  三、实验结果  76-79
    1 微球体外释药特征  76-77
    2 微球的失重率-时间曲线  77
    3 微球在体外释放介质中不同时间点的形态变化  77-78
    4 GPC 法测定高分子相对分子量  78-79
      4.1 GPC 色谱条件  78
      4.2 GPC 测定结果  78-79
  四、讨论  79
  五、小结  79
  六、参考文献  79-81
第六章 G2407-5 微球药效学研究  81-85
  一、实验材料  81
    1 仪器  81
    2 试药  81
  二、实验动物  81
  三、实验方法  81
    1. G2407-5 微球对实验性前列腺增生的影响  81
  四、实验结果  81-82
    1. G2407-5 微球对实验性前列腺增生的影响  81-82
  五、讨论  82-83
    1. 前列腺增生模型建立  82
    2. 大鼠给药剂量换算  82-83
  六、本章小结  83
  七、参考文献  83-85
第七章 G2407-5 微球体内残留实验  85-93
  一、实验材料  85-86
    1 仪器  85
    2 试药  85-86
  二、实验动物  86
  三、实验方法  86-87
    1 G2407-5 微球在大鼠体内微球残留量的测定实验  86-87
      1.1 HPLC 法测定微球在大鼠体内的微球残留量方法学建立  86-87
      1.2 大鼠体内G2407-5 微球残留量的测定  87
    2 微球的生物相容性初步研究  87
  四、实验结果  87-91
    1  87-90
      1.1 HPLC 法测定微球在大鼠体内的微球残留量方法学建立  87-89
      1.2 大鼠体内G2407-5 微球残留量的测定  89-90
    2 微球的生物相容性初步研究  90-91
  五、讨论  91-92
  六、本章小结  92
  七、参考文献  92-93
结论与展望  93-95
致谢  95-96
附录一：作者简介  96-97
附录二：在读期间发表论文及综述情况  97-98
附录三：研究性论文  98-105
附录四：综述  105-115
  参考文献  112-115

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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