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头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统的研究

作　者: 马瑞
导　师: 梅兴国
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: 渗透泵微输注给药系统控释给药系统渗透泵头孢曲松钠
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

在医院治疗、抗震救灾、战地救援等过程中，经常需要通过持续性的给药以达到抢救、维持、治疗的目的，因此，将一定剂量的药物通过特定的方式微量、缓慢的以恒定速度输注到生物体内，并维持较为稳定的血药浓度达到治疗目的，这一直都是医疗结构、科研部门等研究的热点。在各类缓、控释制剂类型中，渗透泵系统具有显著的零级释放特征，且释放不受环境影响，具有相关技术成熟、研发周期较短、易于成果转化、工业生产等特点，近年来广泛用于口服控释给药系统的研究。本课题通过渗透泵微输注给药系统的研究、设计与制作，以头孢曲松钠为实验模型药物进行处方及工艺研究，开发了以渗透泵原理为基础的新型控释皮下给药系统。头孢曲松钠作为临床较为常用的第三代头孢菌素类抗生素，其具有抗菌活性高、对β内酰胺酶稳定、体内消除半衰期长、抗菌谱广、毒性小、耐药发生率低等特点，且同其它β内酰胺类抗生素一样，头孢曲松钠亦属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌效果取决于体内药物分布浓度超过最低抑菌浓度的时间。本研究将其制成渗透泵系统并结合装置进行皮下微量、持续输注，实现了头孢曲松钠的零级释放特征的控释给药，对于减少药物用量、降低不良反应、维持稳态血药浓度、控制耐药性发生起到了积极、有效的作用。目的：设计与制作渗透泵微输注给药系统装置，通过模型药物头孢曲松钠的处方及工艺研究，考察该系统装置结构部分的合理性与稳定性，以及整个系统的有效性及安全性，为该系统的进一步研发与拓展使用奠定基础，为基于渗透泵原理的皮下微输注机理研究提供理论依据。方法：1.应用CAD相关软件进行装置设计，并制作装置模型。2.通过单因素考察，对渗透泵微输注给药系统头孢曲松钠渗透泵部分的片芯及包衣液处方所用物料进行筛选和优化，确定基本的处方及工艺条件。3.通过正交设计优化实验进一步筛选头孢曲松钠渗透泵部分的处方构成及工艺参数。按优化处方制备渗透泵片并考察释放行为。4.进行头孢曲松钠制剂处方前研究，通过对标准曲线、精密度和重复性及回收率等实验结果的考察，建立头孢曲松钠渗透泵片的含量、释放度和有关物质的HPLC分析方法。5.进行多批次制备工艺验证，用相似因子法评价了批间释放曲线，并在对自制的头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统进行初步稳定性考察。结果：1.渗透泵微输注给药系统的装置部分设计新颖、结构合理、方便易用、制作精巧、成本低廉。2.头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统在0～6小时内呈现的显著的零级释放特征。单因素试验结果经相似因子分析法判定表明，在实验考察的范围内，对于片芯处方：促渗剂种类、葡萄糖用量对于头孢曲松钠渗透泵部分的Te、Ts有影响，且随着促渗剂用量的增加，Ts缩短，Te延长。对于包衣膜处方：PEG的种类、PEG1500的用量、DEP的用量、包衣膜的增重对于渗透泵系统的体外释药行为有影，随着PEG分子量的增大，Ts延长，而Te变化不明显；随PEG1500的用量增加，Ts与Te均缩短；随DEP及包衣增重的增加，Ts和Te均延长。片芯硬度及释药孔径对于控释片的体外释药行为也无显著影响。3.正交设计优化的处方为葡萄糖300mg、PEG15001.5g、DEP0.5ml、包衣增重11%。按优化处方制备的渗透泵系统在6h内呈现恒速，且其累计释放度达95%以上，将6h内各取样点的释放百分率与时间进行方程拟合，结果表明，头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统的体外释药方程为Y=14.736*X+3.6418(R~2=0.9955)，说明药物以恒定速率释放。4.建立了头孢曲松钠渗透泵片的含量、释放度和有关物质的HPLC分析方法，通过对方法的标准曲线、精密度和重复性及回收率等考察，结果表明该方法专属性强，准确度好，灵敏度高。5.本研究按照优化的处方工艺，进行多批工艺验证，用相似因子法评价了批次间释放曲线，结果表明，制剂的批间重现性良好，为工业化生产奠定了基础。另外，在对自制的复方渗透泵片进行初步稳定性考察过程中发现，其对高温、高湿条件较为敏感，应在干燥、凉暗处保存。结论：头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统的装置设计与制作，及该药物渗透泵部分的制备在国内外均尚未见报道。本文在固定包衣工艺相关参数的条件下，对影响渗透泵部分释药行为的片芯和衣膜处方、制备工艺以及体外释放条件等因素进行了单因素考察，并采用相似因子法对不同因素对释药行为的影响进行了比较。随后，在此基础上采用正交试验进一步优化各部分处方构成，制备了头孢曲松钠渗透泵片。结合释放装置的整体使用，体外释放结果表明，该系统的药物释放行为具备较好的零级释放特征。本课题建立了头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统的体外释放测定方法，该法快速、简便，重现性好，结果准确可靠。另外，建立了药物的含量和有关物质的高效液相色谱分析方法，该方法专属性强、准确度高、精密度好。综上所述，在本研究开创性的采用渗透泵技术配合新颖的装置设计，研制了头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统，为皮下控释输注给药提供了全新的思路，为临床建立非口服途径给药提供了新方法。该装置系统的研究成果，不仅解决了临床注射用药物难于维持稳态血药浓度的难题，还特别适合患者自主给药，或在极端条件下实现快速、连续性给药以便取得理想的治疗效果。该装置系统设计精巧，方便实用，处方工艺简单、稳定，重现性好，质量可控。本研究的创新剂型对于维持注射用药物的血药浓度具有重大现实意义，同时，应用不同药物进行处方工艺研究，并配合使用该装置均有可能实现皮下输注的控释给药，这一研究成果具有良好的应用前景与实用价值。

全文目录

摘要  6-9
Abstract  9-12
第一章绪论  12-27
第二章渗透泵微输注给药系统的给药机制探索  27-34
  1.实验仪器与试剂  27-28
  2.实验方法  28-29
    2.1 实验用渗透泵片制备工艺与条件  28
    2.2 工艺流程图  28-29
  3.实验装置改造与操作  29-30
  4.实验结果  30-31
  5.分析与讨论  31
  6.皮下微输注相关理论  31-32
  7.本章小结  32-34
第三章渗透泵微输注给药系统装置设计与制作  34-64
  1.渗透泵微输注给药系统结构概述  34-35
  2.渗透泵微输注给药系统结构设计与图解  35-57
    2.1 I 型输注装置设计与说明  35-37
    2.2 II 型输注装置设计与说明  37-40
    2.3 III型输注装置设计与说明  40-43
    2.4 IV型输注装置设计与说明  43-46
    2.5 V型输注装置设计与说明  46-49
    2.6 VI型输注装置设计与说明  49-53
    2.7 VII型输注装置设计与说明  53-56
    2.8 渗透泵片芯固定装置  56-57
  3.分析与讨论  57-62
  4.本章小结  62-64
第四章头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统处方前研究  64-84
  1.实验仪器与材料  64-65
  2.实验方法与结果  65-80
    2.1 头孢曲松钠物理性质  65
    2.2 头孢曲松钠体外分析方法的建立  65-71
      2.2.1 头孢曲松钠最大吸收波长的确定  65-66
      2.2.2 头孢曲松钠含量测定方法  66
      2.2.3 系统适用性与专属性实验  66-68
      2.2.4 检测限与定量限  68
      2.2.5 线性关系实验  68-69
      2.2.6 溶液稳定性实验  69
      2.2.7 回收率实验  69-70
      2.2.8 系统精密度实验  70
      2.2.9 重复性实验  70-71
      2.2.10 中间精密度实验  71
    2.3 头孢曲松钠释放度测定方法的建立  71-75
      2.3.1 释放度测定方法  71-72
      2.3.2 释放介质选择  72
      2.3.3 方法专属性实验  72-73
      2.3.4 线性关系实验  73
      2.3.5 稳定性实验  73-74
      2.3.6 回收率实验  74
      2.3.7 重复性实验  74-75
      2.3.8 中间精密度实验  75
    2.4 头孢曲松钠有关物质测定方法的建立  75-80
      2.4.1 吸收波长的确定  75
      2.4.2 有关物质测定方法  75-76
      2.4.3 方法专属性  76-80
  3.讨论  80-82
  4.小结  82-84
第五章头孢曲松钠渗透泵微输注给药系统的制备  84-98
  1.实验仪器与材料  84-85
  2.头孢曲松钠渗透泵控释片处方及工艺研究  85-93
    2.1 处方制备工艺及工艺流程图  85-86
    2.2 单因素考察实验  86-90
      2.2.1 片芯处方考察  86-88
      2.2.2 控释衣膜处方考察  88-90
    2.3 处方的优化  90-91
    2.4 最优处方验证  91-92
    2.5 初步稳定性考察  92-93
  3.讨论  93-96
  4.小结  96-98
第六章全文总结  98-99
课题创新性  99-100
问题与不足  100-101
参考文献  101-104
课题综述  104-110
  参考文献  108-110
发表论文  110-116
致谢  116-117
个人简历  117

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