学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

头孢曲松钠溶析结晶过程研究

作　者: 张春桃
导　师: 王静康
学　校: 天津大学
专　业: 化学工程
关键词: 头孢曲松钠溶析结晶晶体结构热分析动力学结晶动力学最佳操作时间表
分类号: TQ465
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
下　载: 602次
引　用: 6次
阅　读: 论文下载

内容摘要

头孢曲松钠属于β-内酰胺类抗生素,是长效、广谱的第三代半合成头孢菌素,是国内外最畅销的抗感染药物之一。针对国产头孢曲松钠普遍存在的生产规模小、批间产品质量不稳定、结晶精制收率低等问题,本文对头孢曲松钠结晶过程进行了系统研究,为头孢曲松钠结晶精制工艺的工程放大和进一步深入研究提供了基础数据和理论依据,开发的头孢曲松钠溶析结晶新工艺已成功地应用于产业化生产。采用热分析法研究了头孢曲松钠的热不稳定性,建立了头孢曲松钠非等温TG脱水动力学模型,分析了两步脱水过程的最概然机理以及动力学补偿效应;采用Málek法建立了头孢曲松钠非等温DSC热降解动力学模型,模型计算值与实验值一致性好。在实验采集头孢曲松钠X-射线粉末衍射数据的基础上,应用JADE 4.0和分子模拟软件Cerius2确定了头孢曲松钠晶体的晶胞参数、所属晶系和空间群;基于能量最小化原理确定了头孢曲松钠晶体的空间结构;采用BFDH、AE模型预测了头孢曲松钠晶体的晶习,其中AE模型晶习与实际生长晶习更为相近,呈薄片状;考察了实际生长环境对晶习的影响规律。实验研究了头孢曲松钠结晶热力学性质,采用动态法测定了头孢曲松钠在6种单溶剂体系以及1种双组元溶剂体系中的溶解度,并分别采用经验方程和λh方程建立了头孢曲松钠在单溶剂体系和双溶剂体系中的溶解度模型;根据溶解度特性,筛选了溶剂系统,确定了头孢曲松钠溶析结晶方案;采用激光法测定了头孢曲松钠在A+S双组元体系中的介稳区。基于实验测定的结晶诱导期,估算了头孢曲松钠溶析结晶过程的固液表面张力、表面熵因子,初步推断晶体呈连续生长模式生长;采用分级法建立并求解了头孢曲松钠溶析结晶动力学方程;以粒数衡算方程为基础,结合质量衡算和动力学方程,建立了头孢曲松钠溶析结晶过程数学模型。依据晶体生长习性、介稳区特性、结晶动力学和过程模型模拟分析结果的预示,考察了晶种、结晶温度、结晶液初始浓度、溶析剂流加速率、搅拌强度、脱色活性炭用量等对结晶产品质量、粒度分布和收率的影响,建立了经验最佳操作时间表,达到了提高结晶产品质量、收率和粒度的效果。

全文目录

中文摘要  2-3
ABSTRACT  3-9
第一章前言  9-15
  1.1 头孢曲松钠简介  9-10
  1.2 头孢曲松钠合成工艺路线  10-12
  1.3 头孢曲松钠的分离纯化  12
  1.4 本文研究背景及工作  12-15
    1.4.1 国内外市场动态  12-13
    1.4.2 国产头孢曲松钠的质量现状  13
    1.4.3 国产头孢曲松钠的生产现状  13-14
    1.4.4 本文研究工作  14-15
第二章头孢曲松钠热分析动力学研究  15-32
  2.1 热分析文献综述  15-20
    2.1.1 热分析动力学  15-16
    2.1.2 热分析动力学分析基本方法  16-18
    2.1.3 动力学补偿效应  18-19
    2.1.4 多升温扫描速率法  19-20
  2.2 头孢曲松钠非等温TG脱水动力学研究  20-26
    2.2.1 实验样品与实验仪器  20-21
    2.2.2 结果与讨论  21-26
  2.3 头孢曲松钠非等温DSC热分解动力学研究  26-31
    2.3.1 实验样品与实验仪器  26
    2.3.2 结果与讨论  26-31
  2.4 小结  31-32
第三章头孢曲松钠晶体结构表征与晶习预测  32-51
  3.1 文献综述  32-37
    3.1.1 晶体的结构  32-33
    3.1.2 晶体结构的测定  33-34
    3.1.3 晶习预测  34-36
    3.1.4 分子模拟软件Cerius简介  36-37
  3.2 实验研究  37-38
    3.2.1 晶体制备  37
    3.2.2 晶体的分析表征  37-38
  3.3 结果与讨论  38-49
    3.3.1 热分析  38-39
    3.3.2 红外光谱分析  39-40
    3.3.3 X-射线粉末衍射数据及其指标化  40-43
    3.3.4 头孢曲松钠晶体结构的确定  43-44
    3.3.5 头孢曲松钠晶习预测  44-47
    3.3.6 结晶过程对头孢曲松钠晶习的影响  47-49
  3.4 小结  49-51
第四章头孢曲松钠结晶热力学研究  51-66
  4.1 固液相平衡(SLE)理论  51-54
    4.1.1 状态方程法  51-52
    4.1.2 活度系数法  52-53
    4.1.3 经验模型法  53
    4.1.4 人工神经网络法  53
    4.1.5 拓扑法  53-54
  4.2 溶解度与介稳区  54-56
    4.2.1 溶解度及其测定方法  54-55
    4.2.2 介稳区及其测定方法  55-56
  4.3 实验研究  56-58
    4.3.1 头孢曲松钠溶解度的测定  56-57
    4.3.2 头孢曲松钠介稳区的测定  57-58
  4.4 结果与讨论  58-64
    4.4.1 头孢曲松钠的溶解度  58
    4.4.2 溶剂的选择  58-60
    4.4.3 头孢曲松钠溶解度数学模型的建立  60-63
    4.4.4 头孢曲松钠的介稳区  63-64
  4.5 小结  64-66
第五章头孢曲松钠成核、生长和聚结动力学研究  66-93
  5.1 文献综述  66-73
    5.1.1 成核  66-68
    5.1.2 晶体生长  68-70
    5.1.3 聚结过程  70-72
    5.1.4 破碎过程  72-73
  5.2 成核、生长、聚结动力学模型的建立  73-82
    5.2.1 粒数衡算方程  73-74
    5.2.2 矩量变换法  74-77
    5.2.3 分级法  77-82
  5.3 头孢曲松钠晶体生长机理辨识  82-86
    5.3.1 诱导期与表面张力  82-83
    5.3.2 表面熵因子与晶体生长机理辨识  83-85
    5.3.3 头孢曲松钠诱导期的测定  85
    5.3.4 结果与讨论  85-86
  5.4 头孢曲松钠晶体生长  86-87
  5.5 头孢曲松钠成核、生长、聚结动力学研究  87-92
    5.5.1 实验装置  87-88
    5.5.2 实验步骤  88-89
    5.5.3 数据预处理  89-90
    5.5.4 实验结果与讨论  90-92
  5.6 小结  92-93
第六章头孢曲松钠溶析结晶过程模拟  93-104
  6.1 文献综述  93-94
  6.2 溶析结晶过程的模型建立与求解  94-100
    6.2.1 模型建立  94-95
    6.2.2 模型求解  95-98
    6.2.3 模拟流程  98-100
  6.3 模型和动力学验证  100-101
  6.4 操作参数对结晶过程模型预测结果的影响  101-103
    6.4.1 结晶温度  101-102
    6.4.2 搅拌强度  102-103
  6.5 小结  103-104
第七章头孢曲松钠溶析结晶过程粒度控制研究  104-127
  7.1 药物结晶过程的粒度控制  104-109
    7.1.1 结晶过程中粒度影响因素  105-106
    7.1.2 加晶种的控制结晶  106
    7.1.3 晶体粒度、粒度分布的表征方法  106-109
  7.2 实验研究  109-110
    7.2.1 实验试剂  109
    7.2.2 CSD和CLD分析表征  109
    7.2.3 实验步骤  109-110
  7.3 结果与讨论  110-124
    7.3.1 加晶种控制结晶对产品粒度分布的影响  110-114
    7.3.2 操作参数对产品粒度分布的影响  114-119
    7.3.3 老化过程对产品收率的影响  119-121
    7.3.4 操作参数对产品收率的影响  121-124
  7.4 经验最佳操作时间表  124-125
  7.5 头孢曲松钠溶析结晶新工艺工业应用简介  125-126
  7.6 小结  126-127
第八章结论与建议  127-130
  8.1 结论  127-129
  8.2 论文创新点  129
  8.3 建议  129-130
符号说明  130-136
参考文献  136-148
攻读博士学位期间发表的论文  148-149
附录  149-155
致谢  155

头孢曲松钠溶析结晶过程研究

内容摘要

全文目录

相似论文