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PFP结构类似物的化学合成和催眠活性研究

作　者: 冯启国
导　师: 赵毅民
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 催眠 PFP Wittig-Horner反应吡啶 DMPU 合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

E)-dimethyl 5,5’-(but-1-ene-1,3-diyl)bis(4-methylnicotinate)(PFP)，是本课题组从茉莉根中分离得到的一个新吡啶类生物碱。初步的催眠活性评价显示，该化合物能够显著延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间。但该化合物在茉莉根中含量很低，难于大量制备。为了进一步研究PFP结构类似物的生物活性，需要研究该化合物及其结构类似物的化学合成方法，以寻找有开发前景的先导化合物。对PFP进行全合成主要面临两个问题，其一是如何构建PFP分子中的3,4,5-三取代吡啶环。吡啶环上发生芳香亲电取代反应时，通常需要苛刻的反应条件且产率很低，并且吡啶环上不能发生傅克反应。吡啶环虽然较容易发生亲核取代反应，但反应主要发生在吡啶环的α或γ碳上。因而吡啶环形成后很难通过取代反应在适当的位置引入取代基。为此我们考虑先将不同的取代基引入到构建吡啶环所需的前体化合物中，然后再关环得到不同取代的吡啶环。以往报道的吡啶环合成方法中，一个较好的方法是以适当取代的乙酰乙酸乙酯衍生物与氰基乙酰胺缩合得到一个3,4,5位三取代的吡啶环，然后通过官能团转换，将3,4,5位的取代基转化成PFP分子中的取代基团。PFP合成中的另一个问题是，两个吡啶环之间有一个反式碳碳双键，需要考虑到合成方法对双键几何构型和位置的选择性。由于双键邻位有一个叔碳原子，如果采用卤代烃或醇的消除反应来制备该双键，反应将主要生成热力学更稳定的产物，双键会连接在叔碳上。所以我们选择Wittig-Horner反应来制备碳碳双键。一般认为Wittig-Horner试剂的位置选择性较好，且产物主要为E-构型。逆合成分析显示，PFP可拆分为Wittig-Horner反应的两个前体化合物，一部分为醛，即4-甲基-5-（1-甲酰基乙基）尼古丁腈（08）；另一部分为膦酸酯，即4-甲基-5-氰基吡啶-3-甲基膦酸二乙酯（16）。为合成化合物08，我们进行了以下尝试：（1）将2-溴乙基甲基醚与乙酰乙酸乙酯缩合，得到α-(β-甲氧基乙基)-乙酰乙酸乙酯，再与氰基乙酰胺缩合得到了2,6-二羟基-3-氰基-5-（2-甲氧基乙基）-4-甲基吡啶（01）。原计划将化合物01经过酚羟基的氯代、还原脱氯、断裂醚键再经氧化反应转化为一个醛类化合物4-甲基-5-乙醛基尼古丁腈（07），化合物07的亚胺衍生物经甲基化即可得到关键中间体08。但实验中化合物01酚羟基的氯代反应在多种反应条件下均未能实现。（2）将α-乙酰-γ-丁内酯与氰基乙酰胺缩合得到4-甲基-5-（2-羟乙基）-2,6-二羟基尼古丁腈（03），氯代后得到4-甲基-5-（2-氯乙基）-2,6-二氯尼古丁腈（04），选择性脱去吡啶环上的氯原子得到4-甲基-5（- 2-氯乙基）尼古丁腈（05），将05与KI在丙酮中反应希望得到碘代产物4-甲基-5-（2-碘乙基）尼古丁腈（06），然后利用DMSO将06氧化为07并进一步转化为08。但化合物05的碘代反应未生成化合物06，而是定量地转变为4-甲基-5-乙烯基尼古丁腈（09）。（3）尝试将化合物05和甲酸钠反应成酯，再经水解、氧化得到化合物07，但是在与甲酸钠的反应中，化合物05同样定量的转变为化合物09。（4）化合物09经羟汞化-还原反应得到了4-甲基-5-（1-羟乙基）尼古丁腈（10），氧化得到4-甲基-5-乙酰基尼古丁腈（11），通过Wittig反应制成烯醇醚4-甲基-5-（1-甲基-2-甲氧基乙烯基）尼古丁腈（12），12经酸水解有可能得到中间体08。但是其中的羟汞化-还原反应在多种反应条件下产率都较低，仅少数时候能达到40%，并且该反应的重复性很差。（5）通过臭氧化反应将化合物09转化为4-甲基-5-甲酰基尼古丁腈（13），化合物13与甲基溴化镁反应制得化合物10，氧化得到化合物11，通过Wittig反应制成烯醇醚12，12经酸水解得到关键中间体08。在此基础上，以化合物13为原料，经过还原、氯代、膦酸酯化三步反应，成功制得了另一个关键中间体16。化合物08和16通过Wittig-Horner反应进行连接时，在各种常用的反应条件下，烯烃产物的产率均低于5%。当在反应体系中加入DMPU作为共溶剂时，反应产率提高到60%。在把产物中的氰基转化为酯基时，亦曾尝试了各种可能的途径，但是无论在酸性条件下还是碱性条件下，双键都会发生移位，主要得到热力学上更稳定的三取代双键产物，只有在碱性条件下才会生成极少量的目标产物PFP。上述结果显示，PFP的稳定性较差，由于其分子中与吡啶环相连的次甲基质子较活泼，其双键极易转移到叔碳上。采用增加小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的方法对所得的六个PFP类似物进行活性评价，评价结果显示：5,5′- [(Z)-1-丁烯-1,3-二取代]双(4-甲基尼古丁腈)（18）和5,5′- [(E)-2-丁烯-1,3-二取代]双(4-甲基尼古丁腈)（19）具有明显的催眠活性。

全文目录

缩略词  5-6
结构索引  6-8
中文摘要  8-11
英文摘要  11-14
前言  14-18
第一章 PFP 结构类似物的合成路线设计  18-24
  1.1 PFP 及其结构类似物的逆合成分析  18
  1.2 化合物08 和化合物16 的合成路线  18-21
  1.3 PFP 及其结构类似物的合成路线  21-23
  1.4 小结  23-24
第二章 PFP 及其结构类似物的合成研究  24-34
  2.1 化合物08 的合成研究  24-28
  2.2 化合物16 的合成研究  28
  2.3 PFP 及其结构类似物的合成研究  28-31
  2.4 小结  31-34
第三章合成实验部分  34-47
  3.1 材料与仪器  34-36
  3.2 合成实验部分  36-47
第四章活性实验部分  47-49
  4.1 材料与方法  47-48
  4.2 催眠活性研究  48-49
第五章结果与讨论  49-51
参考文献  51-58
致谢  58-59
作者简介  59-60
综述  60-74
  参考文献  69-74
附录  74-102
硕士期间发表的文章  102

PFP结构类似物的化学合成和催眠活性研究

内容摘要

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