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1-苯基-1，2，4-三氮唑-5-酮系列衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究

作　者: 刘兵
导　师: 王润玲
学　校: 天津医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 信号传导通路表皮生长因子受体干细胞生长因子受体 Raf激酶蛋白激酶B BCR-ABL蛋白多靶点分子对接抗肿瘤
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的：传统治疗肿瘤的化疗药物以细胞毒类药物为主,其毒副作用大、选择性低和易产生抗药性。本试验以肿瘤特异性酶类为靶标,开发具有多靶点抑制作用抗肿瘤药物,旨在寻找高效,低毒的新型抗肿瘤药。内容：表皮生长因子受体、干细胞因子受体、BCR-ABL激酶,Raf激酶,蛋白激酶B等蛋白质分子,在肿瘤发生、发展过程中发挥了重要作用。本试验以上述酶类为靶标,首先对靶标的代表性进行确认；其次以1-苯基-1,2,4-三氮唑-5-酮为母核进行配体分子设计,利用分子对接技术,对设计的配体分子和阳性药物分子进行虚拟筛选,从筛选结果和化学合成等因素考虑选取用于合成的候选化合物;最后合成选取的候选化合物,对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性测试。方法：选取表皮生长因子受体、干细胞因子受体、BCR-ABL激酶,Raf激酶,蛋白激酶B等蛋白质分子为靶标受体,使用Vector NTI Suite9.0软件包的AlignX模块对选取的受体进行一级序列比对,并使用Swiss PDB Viewer软件对受体分子的立体结构进行叠合,从而对其受体分子的同源性进行确认；使用薛定谔软件的Glide模块对所设计的配体分子与5个受体分子进行对接,并用Gscore函数对结果进行打分,从而确立候选化合物用于合成；以4位取代的苯肼为原料,通过5步到8步的反应合成最后的候选化合物；利用MTT比色法检测候选化合物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性,从而对其抗肿瘤活性进行初步筛选。结果：分别确立了1PKG、1UWJ、1VEB、1XKK和1K1F分子为5个受体的代表结构用于对接计算；设计了121个配体分子用于对接计算,通过虚拟筛选得到16个候选化合物；合成实验最终得到20个化合物,药理实验显示大部分1-苯基-1,2,4-三氮唑-5-酮类化合物对体外肿瘤细胞有抑制作用,其中化合物LB1,LB8,LB15,LB16有明显的体外抗肿瘤活性。此外,发现了一个关于4一甲氧基苯肼的新反应,简单探讨了该反应的机理。结论：本试验建立了活性抗肿瘤化合物虚拟筛选模型；通过结构设计改造和对接计算,虚拟筛选得到了目标分子；合成具有代表性的化合物,经药理试验验证部分目标化合物具有一定的抗肿瘤活性,表明基于酶结构的新药设计具有一定的可行性。

1-苯基-1，2，4-三氮唑-5-酮系列衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步研究

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