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新型细胞凋亡分子探针Zn-DPA正电子发射断层显像剂的合成

作　者: 郭新艳
导　师: 姜申德
学　校: 天津大学
专　业: 药物化学
关键词: 细胞凋亡 18F-标记 合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


正电子发射型计算机断层显像（PET）是一种可以在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的功能性影像技术。PET可获得目前核医学显像中灵敏度和分辨率最高的三维图像，近年来在医学研究、临床诊断及新药研发等方面都有广泛应用。PET常用的核素有18F,11C,15O和13N等，这些核素中18F半衰期为110min，相对较长，允许进行一些较为复杂的合成标记工作。本文研究的主要内容是设计合成能够特异性识别磷酰丝氨酸的PET显像剂，用于细胞凋亡的检测。主要分为[18F] FEDPA的合成和[18F] EGDPA的合成。[18F] FEDPA的合成分为四部分：1.以2-氰基吡啶为起始原料，经催化氢化制得中间体二甲基吡啶胺；2.以5-羟基间苯二甲酸为起始原料，经酯化、还原制得中间体3,5-二羟甲基苯酚；3.以三乙二醇为起始原料，经酯化、取代、还原等五步反应制得关键中间体17；4.由二甲基吡啶胺、3,5-二羟甲基苯酚和化合物10制得显像剂前体化合物，前体经过放化合成得到[18F] FEDPA。在[18F] FEDPA的合成和测试的基础上，我们设计了[18F] EGDPA并研究了它的制备方法。以5-羟基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过五步反应得到前体化合物，然后进行取代反应制备标准品和[18F] EGDPA。本论文研究的主要目的是在已有的文献基础上，设计合成了PS分子显像剂进行放射性核素的标记和评价，希望制备出可用于临床细胞凋亡研究的显像剂。

全文目录


中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章 文献综述  7-20
  1.1 正电子断层显像药物的研究  7-8
    1.1.1 正电子断层显像技术的基本原理  7-8
    1.1.2 PET 显像药物  8
  1.2 细胞膜的结构  8-11
    1.2.1 细胞膜的立体结构  8-9
    1.2.2 胞膜中磷脂的种类和分布  9-11
  1.3 细胞凋亡及常用的检测方法  11-15
    1.3.1 细胞凋亡的研究进展  11-12
    1.3.2 细胞凋亡的检测  12-14
    1.3.3 Annexin V 检测细胞凋亡  14-15
  1.4 Zn~(2+)-Dipicolylamine 荧光类细胞凋亡显像剂  15-20
    1.4.1 第一代吡啶二胺类荧光显像剂  16
    1.4.2 第二代吡啶二胺类荧光显像剂  16-20
第二章 细胞凋亡显像剂[~(18)F] FEDPA 的合成  20-30
  2.1 [~(18)F] FEDPA 前体的合成  20-26
    2.1.1 [~(18)F] FEDPA 前体的合成路线  21-22
    2.1.2 二甲基吡啶胺的合成  22-23
    2.1.3 3,5-二羟甲基苯酚的合成  23
    2.1.4 2-(2-(2-(叔丁氧羰基)乙氧基)乙氧基)对甲磺酸乙酯  23-24
    2.1.5 目标化合物的合成  24-25
    2.1.6 标准品化合物的合成  25
    2.1.7 荧光显像剂的合成  25-26
  2.2 [~(18)F] FEDPA 的放化合成  26-30
第三章 细胞凋亡显像剂[~(18)F] EGDPA 前体的合成  30-36
  3.1 化合物设计思想  31-32
    3.1.1 荧光显像技术的优缺点  31
    3.1.2 PET 显像技术的优缺点  31-32
  3.2 合成路线  32-36
    3.2.1 (5-叔丁基二甲基硅氧基)-1,3-苯二甲酸二甲酯的制备  33
    3.2.2 (5-叔丁基二甲基硅氧基)-1,3-苯二甲醇的制备  33-34
    3.2.3 (5-叔丁基二甲基硅氧基)-1,3-苯二甲醇二甲磺酸酯的制备  34
    3.2.4 3,5-二-N,N(2-甲基吡啶)胺甲基-苯氧基叔丁基二甲基硅醚的合成  34
    3.2.5 3,5-二-N,N(2-甲基吡啶)胺甲基-苯酚的合成  34-35
    3.2.6 [~(18)F] EGDPA 前体的合成  35
    3.2.7 [~(18)F] EGDPA 标准品的合成  35-36
第四章 实验部分  36-48
  4.1 实验材料  36-37
  4.2 主要分析仪器  37-38
  4.3 实验操作  38-48
    4.3.1 相关化合物的合成  38-48
第五章 结果与讨论  48-52
  5.1 侧链合成路线的选择  48-50
  5.2 合成[~(18)F] EGDPA 保护基的选择  50-51
  5.3 氟化标记反应条件的选择  51-52
参考文献  52-57
发表论文和科研情况说明  57-58
附图 部分代表性化合物的1H 和13C-NMR 谱图  58-62
致谢  62

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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