学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

新型四氢异喹啉和吲哚啉酮生物碱衍生物的合成及其生物活性研究

作　者: 戴厚玲
导　师: 闻韧
学　校: 华东理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 四氢异喹啉生物碱抗肿瘤吲哚啉酮生物碱蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
下　载: 225次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

四氢异喹啉和吲哚啉酮生物碱是自然界中广泛存在的生物碱,具有多种生物活性。本论文主要研究这两类生物碱及其衍生物的合成和生物活性,具体分为以下两个部分。第一部分内容为noscapine全合成和四氢异喹啉类化合物的合成及生物活性研究。对已进入Ⅰ/Ⅱ临床研究的天然苯酞四氢异喹啉生物碱noscapine的合成方法也作了进一步深入研究。以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料,经Dakin反应、O-烃化反应和Vilsmeier甲酰化反应、还原胺化反应、N-甲基化反应、环合反应、脱羟基反应和氧化反应等八步反应制得关键中间体2-甲基-8-甲氧基-6,7-亚甲基二氧基-3,4-二氢异喹啉碘代季铵盐。同时以2,3-二甲氧基苯甲酸为原料经Blanc反应和溴代反应制得3-溴-6,7-二甲氧基苯酞。最后2-甲基-8-甲氧基-6,7-亚甲基二氧基-3,4-二氢异喹啉碘代季铵盐和3-溴-6,7-二甲氧基苯酞经还原偶联反应制得α-noscapine。此方法总收率为6.6%,并可大量制备。其中制备关键中间体异喹啉亚胺季铵盐的八步总收率为27%。目标产物经核磁共振氢谱、质谱确证。以天然抗肿瘤药物noscapine和本课题组前期发现的结构改造衍生物作为先导化合物,设计合成了新型1-(苯酞-3-基)异喹啉类化合物57个,其中新化合物48个。所有合成的目标分子的结构均经过1HNMR和MALDI-FTMS的鉴定。采用MTT法对所合成的目标分子进行了MCF-7和HL-60肿瘤细胞抑制活性测试。在HL-60肿瘤细胞体外抑制实验中,有17个化合物的活性强于阳性对照天然noscapine,显示了较好的细胞毒活性。同时通过微管结合实验,初步探索了该类化合物抗肿瘤活性的作用机理,结果表明该类化合物可与微管蛋白结合,有效抑制微管蛋白的聚合,并表现明显的剂量效应关系。本章研究结果以及对于构效关系的初步讨论,为寻找新型的四氢异喹啉苯酞类抗肿瘤药物先导化合物打下良好基础。本论文第二部分内容为吲哚啉-2-酮类衍生物的合成以及生物活性研究。在文献报道以及本课题组前期研究基础上,以天然的吲哚啉-2-酮生物碱为母体并结合本课题组前期发现的具有较好抑制(?)PTPIB作用的呋喃基取代吲哚啉-2-酮化合物作为先导化合物,设计合成了3-呋喃亚甲基吲哚啉-2-酮类衍生物,5-甲酰基-2-呋喃基吲哚啉-2,3-二酮类衍生物,双吲哚啉酮类衍生物以及双吲哚啉酮亚胺类化合物共69个,其中新化合物67个。所有合成的目标分子的结构均经过1HNMR和MS的鉴定。采用酶的水解法对所合成的化合物进行体外抑制(?)PTP1B活性的初步筛选。实验结果显示有57个化合物表现出一定的抑制(?)PTP1B的活性,其中有23个化合物表现出显著的抑制作用,IC50值小于10μM,具有进一步作为抗糖尿病先导化合物的研究价值。同时考察了化合物抗菌杀虫的活性,结果显示有2个化合物对防治桃蚜有良好的作用,也具有进一步研究的价值。另外,利用体外肿瘤细胞毒实验对其体外抗肿瘤活性进行初步测试。本章研究结果将为进一步研究具多种生物活性的新型吲哚啉酮类的先导化合物打下良好基础。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-11
第1章新型四氢异喹啉生物碱的合成及其生物活性研究  11-96
  1.1 国内外研究现状及立题依据  11-19
    1.1.1 国内外研究背景  11-16
    1.1.2 立题依据  16-17
    1.1.3 本章研究内容  17-19
  1.2 化学合成研究  19-68
    1.2.1 noscapine的合成研究  19-31
      1.2.1.1 cotarnine的合成研究  23-28
      1.2.1.2 3-溴-6,7-二甲氧基苯酞的合成研究  28-29
      1.2.1.3 noscapine的合成研究  29-31
    1.2.2 hydrastine的合成研究  31-33
    1.2.3 noscapine衍生物的合成研究-  33-40
      1.2.3.1 noscapine的6’-酰胺类衍生物的合成研究  34-38
      1.2.3.2 noscapine的6’-苄胺类衍生物的合成研究  38-39
      1.2.3.3 noscapine的6’-氨基酸类衍生物的合成研究  39-40
    1.2.4 hydrastine的6’-酰胺类衍生物的合成研究  40-43
    1.2.5 其它类衍生物的合成研究  43-44
    1.2.6 化学合成实验部分  44-68
  1.3 生物活性研究  68-94
    1.3.1 四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT法)体外抗肿瘤实验  68-69
      1.3.1.1 实验原理  68
      1.3.1.2 实验材料与试剂  68
      1.3.1.3 实验操作步骤  68
      1.3.1.4 数据处理  68-69
    1.3.2 药物对微管蛋白作用的生物实验  69-72
      1.3.2.1 实验原理  69
      1.3.2.2 实验材料与试剂  69-70
      1.3.2.3 实验操作步骤  70-72
    1.3.3 实验结果及讨论  72-94
      1.3.3.1 实验结果  72-87
      1.3.3.2 实验结果讨论  87-91
      1.3.3.3 构效关系讨论  91-94
  1.4 本章小结  94-96
第2章新型吲哚啉酮生物碱的合成及其生物活性研究  96-167
  2.1 国内外研究现状及立题依据  96-108
    2.1.1 PTP1B抑制剂的国内外研究背景  96-100
    2.1.2 具其它活性的吲哚啉-2-酮类化合物的国内外研究背景  100-104
    2.1.3 立题依据  104-106
    2.1.4 本章研究内容  106-108
  2.2 化学合成研究  108-144
    2.2.1 吲哚啉-2-酮类衍生物的合成研究  108-120
      2.2.1.1 原料及中间体的合成研究  108-112
      2.2.1.2 3-呋喃亚甲基吲哚啉-2-酮类化合物的合成研究  112-116
      2.2.1.3 吠喃甲酰基吲哚啉-2,3-二酮类化合物的合成研究  116-117
      2.2.1.4 双吲哚啉酮类化合物的合成研究  117-119
      2.2.1.5 双吲哚啉亚胺类化合物的合成研究  119-120
    2.2.2 化学合成实验部分  120-144
  2.3 生物活性研究  144-166
    2.3.1 PTP1B体外抑制实验测试  144-157
      2.3.1.1 实验原理  144
      2.3.1.2 实验部分  144
      2.3.1.3 数据处理  144-145
      2.3.1.4 实验结果  145-154
      2.3.1.5 初步构效关系讨论  154-157
    2.3.2 其它活性的筛选  157-166
      2.3.2.1 杀火植物害虫的植物体活性筛选实验  157-160
      2.3.2.2 抗菌剂的初步活性筛选实验  160-163
      2.3.2.3 植物体高通量筛选实验  163-165
      2.3.2.4 抑制肿瘤细胞株的体外活性测试  165-166
  2.4 本章小结  166-167
参考文献  167-176
附图：主要中间体及部分目标化合物的光谱图  176-222
致谢  222-223
博士生期间发表的论文及申请专利情况  223

新型四氢异喹啉和吲哚啉酮生物碱衍生物的合成及其生物活性研究

内容摘要

全文目录

相似论文