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（-）-藁本酚的全合成及其类似物生物活性研究

作　者: 罗桓
导　师: 于德泉
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: 藁本酚全合成类似物反应优化苯并呋喃
分类号: R914.5
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

免疫抑制药物是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。它能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能,降低抗体免疫反应。免疫抑制药物对治疗多种严重危害人类健康的疾病具有重要意义,主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病,一直受到国内外学者的广泛重视。临床上常用的免疫抑制药物(如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素等)因不良反应较多,应用受到了很大的限制。近年来,新型小分子免疫抑制药物在临床上取得了良好的治疗效果。许多与免疫相关的新靶点的发现为高效特异性免疫抑制药物的丌发提供了新的思路。从天然产物中寻找结构新颖或药理作用独特的生物活性物质,并以此做为先导化合物通过结构改造等方法开发新药已经是公认的新药研发手段之一。(-)-藁本酚(1)是本课题组对常用中药藁本进行深入研究时,从藁本根茎乙醇提取物中分离得到的新倍半萜类化合物,具有较强的免疫抑制和抗炎活性。虽然其结构并不复杂,但由于分子氧化态较高化合物较不稳定并且骨架中含有多个化学敏感官能团,合成工作具有一定的挑战性。因此无论是从化学角度还是从生物学角度,都十分有必要对其进行深入的研究。在前期消旋体合成的基础上,首次完成了(-)-藁本酚的不对称全合成工作本论文以间甲基苯酚为起始原料,通过不对称加成反应、羟基保护、酯加成、脱保护及Aldol缩合等6步反应,首次完成了藁本酚的不对称全合成。终产物经1H-NMR,13C-NMR、HR-MS、旋光光谱分析,与天然产物藁本酚数据一致,目标化合物结构得到证实。在(-)-藁本酚全合成过程中具有以下三个关键步骤：关键步骤1：通过逆合成分析,经过多次尝试,最终确定在Lewis酸的催化下,以(-)-薄荷醇为手性诱导试剂,利用间甲基苯酚和(-)-丙酮酸薄荷醇酯发生加成反应,构建了叔醇手性中心。关键步骤2：成功的运用空间位阻效应控制加成反应的产物。应用MOM保护基增加酯羰基α位位阻,然后再与甲基锂反应,首次实现了由α-羟基酯制备α-羟基甲基酮。关键步骤3： MOM保护基增大了羰基α位空间位阻后,致使Aldol缩合难以顺利进行。在盐酸/甲醇体系下,选择性的脱除羰基α位MOM保护,实现了(-)-藁本酚基本骨架的构建。在(-)-藁本酚全合成的基础上,应用经典药物设计的思路和方法,设计并合成了一系列(-)-藁本酚类似物。对合成过程中的中间体和终产物进行了活性评价。为寻找药效团、研究构效关系奠定基础。在(-)-藁本酚全合成的基础上,进一步应用空间位阻效应,对关键步骤α-羟基酯制备α-羟基甲基酮的反应过程进行优化。研究MEM、SEM、TBS、TIPS等多种羟基保护基的反应性。最终确定以位阻较小的MOM保护基保护酚羟基,以位阻较大的TIPS保护基保护羰基α位醇羟基。甲基锂与酯羰基的加成反应收率从50%提高至94%。全合成反应总收率为24.3%。研究MOM保护基的选择性脱除时,发现了一种新的苯并呋喃类衍生物的合成方法,并对其反应机理进行了推测。(-)-藁本酚及其类似物、中间体的药理活性正在测试中。

全文目录

摘要  5-8
Abstract  8-11
化合物结构编号索引  11-16
前言  16-18
  参考文献  17-18
第一章 (-)-藁本酚及其衍生物的全合成  18-70
  第一节免疫抑制药物研究进展  18-28
    1.1 糖皮质激素类  18
    1.2 T淋巴细胞抑制剂  18-19
    1.3 抗代谢物  19-20
    1.4 单克隆和多克隆抗淋巴细胞抗体  20-21
    1.5 烷化剂类  21
    1.6 其它新型免疫抑制药物  21-27
    1.7 小结  27-28
  第二节 (-)-藁本酚的不对称合成研究  28-44
    2.1 (-)-藁本酚的结构分析  28
    2.2 (-)-藁本酚的逆合成分析  28-32
    2.3 (-)-藁本酚的合成路线设计  32-33
    2.4 (-)-藁本酚的合成结果与讨论  33-43
    2.5 小结  43-44
  第三节 (-)-藁本酚类似物的设计与合成  44-57
    3.1 (-)-藁本酚类似物的设计  45-48
    3.2 (-)-藁本酚类似物的合成结果与讨论  48-56
    3.3 小结  56-57
  第四节 (-)-藁本酚合成路线的优化  57-62
    4.1 基于酚羟基的合成路线的优化  57-58
    4.2 基于苄位醇羟基的合成路线的优化  58-60
    4.3 小结  60-62
  参考文献  62-70
第二章一种新的苯并呋喃类衍生物合成方法  70-80
  第一节苯并呋喃及其衍生物活性研究进展  70-72
  第二节苯并呋喃及其衍生物合成研究进展  72-74
    2.1 呋喃环的构建合成苯并呋喃衍生物  72-74
    2.2 苯环的构建合成苯并呋喃衍生物  74
  第三节一种新的苯并呋喃类衍生物合成方法研究  74-77
  小结  77-78
  参考文献  78-80
第三章实验部分  80-103
  1、仪器及型号  80
  2、材料及试剂  80
  3、实验  80-103
    3.1 (-)-藁本酚的合成  80-84
    3.2 (-)-藁本酚衍生物的合成  84-97
    3.3 合成路线优化中间体的合成  97-101
    3.4 苯并呋喃衍生物的合成  101-103
总结  103-104
已发表及待发表的文章  104-106
致谢  106-107
附图  107-186

（-）-藁本酚的全合成及其类似物生物活性研究

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