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抗肿瘤药长春碱类似物的设计、合成和构效关系研究及绿色催化剂在有机合成中应用的方法学研究

作　者: 宋维彬
导　师: 胡立宏
学　校: 华东理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 长春碱 抗肿瘤 微管 HClO4-SiO2 FeCl3/吗啉
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


本论文分为两部分：1)抗肿瘤药长春碱类似物的设计、合成和构效关系研究。2)绿色催化剂在有机合成中应用的方法学研究。长春碱(VBL)和长春新碱(VCR)是从长春花植物(Cantharanthus roseus)分离得到微管抑制剂类抗肿瘤药物,在临床上使用至今已有50多年。然而,它们结构上的微小变化却导致它们的瘤谱、活性以及毒谱产生了极大的差异。因此,从上世纪70年代开始,人们一直致力于通过化学结构修饰的方法以期能寻找到具有广谱、高效和低毒的新长春碱类抗肿瘤药物。本论文第一章在深入研究已有的长春碱类化合物的构效关系和长春碱-微管蛋白复合物晶体结构的基础上,以长春碱下半部位的文多灵为起始原料,对其C-3、C-4以及C-16位上的官能团进行修饰,然后与卡兰他丁经Polonovski偶联反应或者进一步的缩环反应最终得到了3个系列的脱水长春碱类衍生物和2个系列的长春瑞滨类衍生物。通过体外细胞毒测试(A549和HeLa细胞株)和体内抗肿瘤活性评价(A549 F1代人源肿瘤移植裸鼠模型),初步发现了2个具有与阳性药物长春瑞滨相似抗肿瘤活性的先导化合物。此外,我们进一步优化了Polonovski偶联反应的方法,寻找到了一种以硝酸铈铵作为氧化偶联试剂、硫酸氢钠水溶液作为反应溶剂的操作更加简便的偶联反应新方法。最后,我们考察了C-16位取代基电子效应和位阻效应对偶联反应的影响,结果发现C-16位吸电子或具有空间位阻的取代基不利于偶联反应收率的提高。绿色无机催化剂HClO4-SiO2由于具有简便、经济、环境友好且可回收利用等特点,因此,最近在有机合成中得到了极大地应用。本论文第二章第一节研究了HClO4-SiO2在酰胺烷基化合成中的应用,通过直接催化醇(可以形成较稳定的C+离子中间体)与伯酰胺(酰胺基能与分子骨架其他部分形成大Π共轭体系)经SN1反应过程最终以较高收率得到相应的酰胺烷基化的化合物。此外,吡嗪杂环类化合物在化工及药物等领域中都有着广泛的应用。因此,此类化合物的合成一直备受人们关注。本论文第二章第二节研究了利用绿色无机催化剂FeCl3和有机试剂吗啉(morpholine)作为共催化剂高效催化a-羟基酮与1,2-二胺缩合一锅法制备吡嗪类化合物的方法。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章 抗肿瘤药长春碱类似物的设计、合成及构效关系研究  9-95
  引言  9-10
  1.1 长春碱类抗肿瘤药物的研究进展  10-29
    1.1.1 长春碱类抗肿瘤药物的发展概述  10-11
    1.1.2 长春碱类抗肿瘤药物作用机制研究  11-14
    1.1.3 长春碱类抗肿瘤药物的合成及构效关系研究  14-25
    1.1.4 长春碱类药物合成研究进展  25-29
  1.2 设计思路和研究目的  29-30
  1.3 实验结果与讨论  30-49
    1.3.1 3位酰胺乙基脱水长春碱衍生物(化合物库A)  30-35
    1.3.2 3位胺乙酰基脱水长春碱衍生物(化合物库B)  35-38
    1.3.3 3-酰氧甲基-4-去酰氧基脱水长春碱衍生物(化合物库C)  38-40
    1.3.4 3-酰胺甲基长春瑞滨衍生物(化合物库D)  40-45
    1.3.5 16-取代氧基长春碱衍生物(化合物库E)  45-49
  1.4 实验部分  49-95
    1.4.1 分析测试条件及化学实验主要方法  49-50
    1.4.2 脱水长春碱类似物的制备  50-72
    1.4.3 长春瑞滨类似物的制备  72-93
    1.4.4 体外抗肿瘤活性实验  93
    1.4.5 体内抗肿瘤活性实验  93-95
第2章 绿色催化剂在有机合成中应用的方法学研究  95-108
  2.1 绿色无机催化剂HClO_4-SiO_2催化酰胺类化合物的合成  95-101
    2.1.1 研究背景  95
    2.1.2 设计思路和研究目的  95-96
    2.1.3 反应条件优化及底物适应范围  96-99
    2.1.4 反应机理探讨  99-100
    2.1.5 本章小结与展望  100
    2.1.6 实验部分  100-101
  2.2 FeCl_3/吗啉催化α-羟基酮和1,2-二胺缩合一锅法制备吡嗪化合物  101-108
    2.2.1 研究背景  101-102
    2.2.2 设计思路和研究目的  102
    2.2.3 反应条件优化及底物适用范围  102-105
    2.2.4 反应机理探讨  105-107
    2.2.5 本章小结与展望  107
    2.2.6 实验部分  107
    2.2.7 新化合物的波普数据  107-108
第3章 结论  108-109
参考文献  109-118
致谢  118-119
附录  119-129

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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