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毛叶假鹰爪素C衍生物的合成与活性评价

作　者: 厉恩振
导　师: 吴久鸿
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 毛叶假鹰爪素 氨基酸修饰 抗肿瘤 番荔枝科 毛叶假鹰爪
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 23次
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内容摘要


癌症是一种严重威胁人类生命和健康的疾病,其特征是细胞生长失控,组织损伤,侵蚀以及转移。根据美国癌症协会的预计,2012年将有1,638,910新增癌症病例,并有577,190例死于癌症。尽管今年癌症的死亡率已降低了0.6%,但总体死亡率仍不容乐观。目前,癌症仅次于心血管病成为威胁人类生命的二号死因,并在不久的将来将会跃居首位。近年来,由于现有药物严重的副作用,耐药性的增长以及有限可用的化学空间使得抗肿瘤药物的开发举步维艰,这对于寻找具有新骨架的化学药物实体提出了更高要求,同时也敦促我们发现新的高活性的化学实体。在课题研究中,我们报道了毛叶假鹰爪素 的学位论文">毛叶假鹰爪素C的新系列衍生物的设计与合成。以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,碱性条件下制备三甲基取代产物,粗产品以少量甲醇洗涤后,以石油醚/乙酸乙酯重结晶可得纯净产物。此方法避免了繁琐的柱层析操作,使操作更加简便。设计并完成了三条合成路线：一是通过2步反应制备4,4-二乙硫基-3-烯-2-丁酮,然后与Desmosdumotin C在乙酰氯催化下制得Des-C上的硫醇Micheal加成产物；二是通过Schotten-Baumann反应制备4-氨基酸酰胺苯甲醛,而后与4,6,6-三烷基-2-乙酰基-3-羟基-5-甲氧基-2,4-环己二烯酮羟醛缩合制备B环氨基酸酰胺修饰的衍生物；三是对以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,通过Vilsmeier-Haack反应在苯环上引入甲酰基,与碘甲烷反应引入甲基,与TMSCHN2反应实现O-甲基化,羟醛缩合制备目标化合物。以人肺腺癌细胞株(A549),前列腺癌细胞株(DU145),人结肠癌细胞株(HCT-8),急性粒细胞白血病细胞株(HL-60),人脐静脉内皮细胞株(HUVEC),人口腔鳞癌颈淋巴结转移癌(GNM)作为抗肿瘤增殖抑制活性评价模型,对15个目标化合物进行了活性评价,其中1个目标化合物抗肿瘤活性高于Des-C,8个与Des-C活性相当,在此基础上进行了初步构效关系分析：C-5,C-6位结构保持是Des-C的药效团,B环引入氨基酸酰胺等刚性结构,对于Des-C的活性增长有利。

全文目录


缩略语表  6-8
中文摘要  8-10
Abstract  10-12
第一章 课题背景和立题依据  12-26
  1.1 抗肿瘤天然药物简介  12-14
  1.2 番荔枝科植物抗肿瘤活性成分研究进展  14-15
    1.2.1 番荔枝科的抗肿瘤有效成分  14-15
    1.2.2 番荔枝科假鹰爪属黄酮及抗肿瘤活性  15
  1.3 毛叶假鹰爪素 的学位论文">毛叶假鹰爪素(Desmosdumotins)的研究进展  15-26
    1.3.1 毛叶假鹰爪素系列化合物的结构特点  16-17
    1.3.2 毛叶假鹰爪素的抗肿瘤活性研究  17-18
    1.3.3 Des-C的结构修饰研究与初步构效关系研究  18-24
    1.3.4 Des-C的作用机制研究  24-26
第二章 目标化合物的设计与合成  26-55
  2.1 论文选题和研究工作  26-27
    2.1.1 论文选题  26-27
    2.1.2 论文研究工作  27
  2.2 材料与仪器  27-29
    2.2.1 试剂  27-28
    2.2.2 试剂处理  28-29
    2.2.3 仪器  29
  2.3 Des-C的关键合成反应优化以及B环吡啶衍生物的合成  29-37
    2.3.1 设计思路  29-30
    2.3.2 实验部分  30-35
    2.3.3 讨论  35-37
  2.4 Des-C的C链硫醇加成衍生物的合成  37-40
    2.4.1 设计思路  37-38
    2.4.2 实验部分  38-39
    2.4.3 讨论  39-40
  2.5 Des-C的B环氨基酸酰胺修饰衍生物的合成  40-48
    2.5.1 设计思路  40-41
    2.5.2 实验部分  41-47
    2.5.3 讨论  47-48
  2.6 Des-C的A环6位甲酰基取代衍生物的合成  48-55
    2.6.1 设计思路  48-49
    2.6.2 实验部分  49-53
    2.6.3 讨论  53-55
第三章 Des-C衍生物的活性评价与构效关系  55-60
  3.1 Des-C衍生物抗肿瘤细胞增殖实验  55-58
    3.1.1 实验原理  55
    3.1.2 实验材料  55-56
    3.1.3 实验方法  56-57
    3.1.4 结果与讨论  57-58
  3.2 Des-C系列衍生物B环初步构效关系讨论  58-60
第四章 结论与展望  60-62
  4.1 结论  60-61
  4.2 展望  61-62
致谢  62-63
参考文献  63-69
个人简历和研究成果  69-70
附图  70-98
发表论文  98-109

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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