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咪唑（啉）酮和氰基吡咯烷类二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成及生物活性评价

作　者: 刘洋
导　师: 胡永洲
学　校: 浙江大学
专　业: 药物化学
关键词: 糖尿病 DPP-Ⅳ抑制剂咪唑酮咪唑啉二酮噻唑烷二酮 (S)-苯丙氨酸丙氨酸氰基吡咯烷
分类号: R914.5
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

糖尿病是一种严重危害人类健康的重大疾病,在我国有着较大的发病率。而现有抗糖尿病药物不能有效的治疗和阻止糖尿病病情的发展,且伴有低血糖、体重增加和胃肠道等副作用。因此,急需开发新型的抗糖尿病药物,其中,以DPP-Ⅳ为靶点的小分子抑制剂已成为糖尿病治疗药物的研究热点。论文在文献调研的基础上,利用骨架跃迁、生物电子等排、药效团拼合以及计算机辅助药物设计等策略,设计合成了五个不同结构类型,88个目标化合物,部分化合物具有强效的DPP-Ⅳ抑制活性和较高的选择性。论文的第一部分以上市药物alogliptin为先导化合物,保留其药效团,用咪唑酮替代嘧啶二酮骨架,并分别对咪唑酮的N-1,N-3以及4,5位进行结构改造和优化,共合成12个目标分子。利用理性药物设计策略,设计合成了6个咪唑啉二酮衍生物。对所得化合物进行了DPP-Ⅳ抑制活性测试,初步的构效关系表明,咪唑酮N-1,N-3及4,5位上的取代基对活性的影响较大,而咪唑啉二酮衍生物DPP-Ⅳ抑制活性较弱。论文的第二部分是以进入Ⅱ期临床研究的NVP-728为先导化合物,保留其结构中的N-甘氨酰基-2-氰基吡咯烷药效团,对a-N端取代基作进一步的结构修饰。将PPARy激动剂中的噻唑烷二酮片段与NVP-728拼合,通过在噻唑烷二酮的5位引入不同的取代基实现结构的多样性,设计合成了17个结构新颖的氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物。化合物DPP-Ⅳ抑制活性测试结果表明,仅部分化合物对DPP-Ⅳ有中等的抑制活性。论文的第三部分利用分子对接策略,设计合成了16个氰基吡咯烷-丙氨酸的学位论文">(S)-苯丙氨酸衍生物和8个氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物,并在总结其构效关系的基础上,进而设计合成了29个苄基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物。合成化合物的DPP-Ⅳ抑制活性和选择性测试结果表明：大部分化合物具有强效的DPP-Ⅳ抑制活性,24个化合物的活性优于阳性对照sitagliptin.同时,该类化合物对DPP-Ⅳ相关酶DPP-7、DPP-8和DPP-9表现出较好的选择性,但对FAP选择性相对较差。初步构效关系如下：氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的活性显著强于氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物的活性,特别是1,2,3-三唑取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物普遍具有好的活性和高的选择性。1,2,3-三唑环N-1位取代基对活性和选择性的影响较大。进而选择抑酶作用强且选择性良好的化合物(3-105和3-117)进行了大鼠口服葡萄糖耐量试验,结果表明,这两个化合物对正常大鼠口服葡萄糖耐量均有明显降低作用,降糖作用与剂量相关；细胞毒性实验证明,化合物3-105和3-117均无明显细胞毒性。

全文目录

致谢  5-6
摘要  6-8
Abstract  8-10
缩写表  10-11
目次  11-15
1. 咪唑酮和咪唑啉二酮衍生物的设计、合成与生物活性研究  15-57
  1.1 研究背景  15-17
  1.2 咪唑酮和咪唑啉二酮衍生物的设计思路  17-19
    1.2.1 咪唑酮衍生物的设计思路  17-18
    1.2.2 咪唑啉二酮衍生物的设计思路  18-19
  1.3 咪唑酮和咪唑啉二酮衍生物的合成  19-22
    1.3.1 咪唑酮衍生物的合成  19-21
    1.3.2 咪唑啉二酮衍生物的合成  21-22
  1.4 DPP-Ⅳ抑制活性测试  22-24
    1.4.1 实验材料  22
    1.4.2 实验方法  22
    1.4.3 结果与讨论  22-24
      1.4.3.1 咪唑酮衍生物的DPP-Ⅳ抑制活性  22-24
      1.4.3.2 咪唑啉二酮衍生物的DPP-Ⅳ抑制活性  24
  1.5 分子对接研究  24-26
    1.5.1 实验方法  25
    1.5.2 结果与讨论  25-26
  1.6 小结  26
  1.7 实验部分  26-53
  参考文献  53-57
2. 氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物的设计、合成与生物活性研究  57-82
  2.1 氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物的设计思路  57-58
  2.2 氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物的合成  58-59
    2.2.1 氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物2-10～2-11的合成  58-59
    2.2.2 5-取代的氰基吡咯烷-噻唑烷二酮衍生物的合成  59
  2.3 DPP-Ⅳ抑制活性测试  59-62
    2.3.1 实验材料  59-60
    2.3.2 实验方法  60
    2.3.3 结果与讨论  60-62
  2.4 小结  62
  2.5 实验部分  62-80
  参考文献  80-82
3. 氰基吡咯烷-丙氨酸的学位论文">(S)-苯丙氨酸和-丙氨酸衍生物的设计、合成与生物活性研究  82-163
  3.1 首轮氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸和-丙氨酸衍生物的设计思路  82-83
  3.2 氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸和-丙氨酸衍生物的合成  83-87
    3.2.1 1,2,3-三唑取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的合成  83-84
    3.2.2 4-炔基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的合成  84-85
    3.2.3 4-酰胺基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的合成  85-86
    3.2.4 氰基吡咯烷-(S)-丙氨酸衍生物的合成  86
    3.2.5 氰基吡咯烷-(R)-丙氨酸衍生物的合成  86-87
  3.3 DPP-Ⅳ抑制活性和选择性测试  87-90
    3.3.1 DPP-Ⅳ抑制活性测试  87-89
      3.3.1.1 实验材料和方法  87
      3.3.1.2 结果与讨论  87-89
    3.3.2 DPP-Ⅳ相关酶的选择性试验  89-90
      3.3.2.1 实验材料  89-90
      3.3.2.2 实验方法  90
      3.3.2.3 结果与讨论  90
  3.4 分子对接研究  90-92
    3.4.1 实验方法  91
    3.4.2 结果讨论  91-92
  3.5 小结  92-93
  3.6 次轮氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的设计思路  93-94
  3.7 苄基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的合成  94-95
  3.8 DPP-Ⅳ抑制活性及选择性测试  95-98
    3.8.1 实验材料和方法  95
    3.8.2 结果讨论  95-98
  3.9 口服葡萄糖耐量试验  98-100
    3.9.1 实验材料  98
    3.9.2 实验方法  98
    3.9.3 实验结果  98-100
    3.9.4 实验结论  100
  3.10 细胞毒性试验  100-101
    3.10.1 实验材料  100
    3.10.2 实验方法  100-101
    3.10.3 结果与讨论  101
  3.11 小结  101-102
  3.12 实验部分  102-160
  参考文献  160-163
4. 拟肽类二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展  163-182
  4.1 DPP-Ⅳ结构功能及结合位点  164-166
  4.2 拟肽类DPP-Ⅳ抑制剂  166-181
    4.2.1 基于甘氨酸衍生的拟肽DPP-Ⅳ抑制剂  166-177
      4.2.1.1 α-N端取代的甘氨酸衍生物  168-173
      4.2.1.2 α-C端取代的甘氨酸衍生物  173-176
      4.2.1.3 构象限制的甘氨酸衍生物  176-177
    4.2.2 基于β-丙氨酸衍生的拟肽DPP-Ⅳ抑制剂  177-181
      4.2.2.1 β-丙氨酸衍生物的发现  177-178
      4.2.2.2 五元或六元环取代的β-丙氨酸衍生物  178-180
      4.2.2.3 七元环取代的β-丙氨酸衍生物  180
      4.2.2.4 双杂环取代的β-丙氨酸衍生物  180-181
  4.3 结语  181-182
参考文献  182-194
作者简历  194-195
博士期间已发表或待发表的论文及专利  195

咪唑（啉）酮和氰基吡咯烷类二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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