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喹诺酮C-3[1，2，4]三唑硫醚及衍生物的合成和抗肿瘤活性研究（Ⅱ）：左氧氟沙星和氧氟沙星均三唑硫醚及衍生物

作　者: 曹铁耀
导　师: 胡国强
学　校: 河南大学
专　业: 药物化学
关键词: 喹诺酮 左氧氟沙星 氧氟沙星 三唑硫醚 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑 合成 抗肿瘤活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


随着社会城市化和工业化进程的加速、环境污染物和新化学物质的日益增多,加之不良生活方式和行为习惯的影响,恶性肿瘤已经成为人类健康的头号杀手。虽然有大量的抗肿瘤药物不断上市，但由于抗肿瘤药物的差选择性和易耐受性，疗效始终得不到认可，因此，研究与开发新型结构的抗肿瘤先导化合物就成为药物化学领域中极富挑战又有重大意义重大的课题。喹诺酮类化合物抗肿瘤的机理与杀菌的机理相似，此类药物的细胞内作用靶点是2种DNA拓扑异构酶：螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。科学家们根据此原理经合成了大量的喹诺酮类抗肿瘤化合物。目前，人们对喹诺酮类化合物的结构修饰的重点集中在喹啉环N-1位和C-7位,对其他位置的结构修饰较少。由于此类化合物在体内毒性较大、生物利用度较低，体内易被代谢失活等弊端，所以未能进入临床评价。C-3位羧基较为活泼，可在C-3位进行杂环或稠杂环的电子等排体取代，为寻找从抗菌喹诺酮到抗肿瘤喹诺酮的转化提供有效的结构修饰的途径和方法,以得到具有一定抗肿瘤活性的新型喹诺酮类药物。1.目标化合物的设计与合成本文以以氟喹诺酮类药物氧氟沙星和左氧氟沙星作为原料，利用活性拼接原理和生物电子等排体原理，用三唑硫醚或噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑替代喹啉环C-3位的羧基，最终获得相应的喹诺酮类化合物，所得新目标化合物分别经MS、1H-NMR和IR光谱数据分析进行结构表征，以检测所得目标化合物的正确性。2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法用目标化合物对A549细胞、Bel-7402细胞和HCT-8细胞体外生长抑制活性进行了评价。结果表明，所得三唑硫醚或噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑类目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel-7402、人结肠癌细胞HCT-8具有潜在的生长抑制活性。3.结论21个目标化合物经过光谱数据确证，体外抗肿瘤活性结果表明：其中化合物10,12和21有较好的对HCT-8细胞和A549细胞的活性。因此，对C-3位羧基其进行杂环或稠杂环结构修饰有可能找到具有开发成抗肿瘤药物潜力的喹诺酮类化合物。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章 序言  10-30
  1.1 喹诺酮类药物的发展  10-12
  1.2 喹诺酮类药物的抗肿瘤作用机制  12-14
    1.2.1 抑制 DNA 螺旋酶  12-13
    1.2.2 抗有丝分裂  13
    1.2.3 抗肿瘤转移  13-14
    1.2.4 导致细胞凋亡[24-25]  14
  1.3 喹诺酮类化合物的结构修饰及抗肿瘤活性  14-27
    1.3.1 N-1 位的结构修及抗肿瘤活性  14-16
    1.3.2 C-2 位的结构修及抗肿瘤活性  16-18
    1.3.3 C-3 位的结构修及抗肿瘤活性  18-19
    1.3.4 C-5 位的结构修及抗肿瘤活性  19
    1.3.5 C-6 位的结构修及抗肿瘤活性  19-20
    1.3.6 C-7 位的结构修及抗肿瘤活性  20-23
    1.3.7 C-8 位的结构修及抗肿瘤活性  23
    1.3.8 双环、三环和四环类喹诺酮类化合物  23-25
    1.3.9 喹诺酮二聚体及其药理活性  25-27
    1.3.10 1,2,4-三唑-3-硫醚和噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑的化学结构及药理活性  27
  1.4 研究内容及目的  27-30
第二章 化学部分  30-46
  2.1 仪器与试剂  30
    2.1.1 实验仪器  30
    2.1.2 实验试剂  30
  2.2 化学合成  30-42
    2.2.1 氧氟沙星 的学位论文">左氧氟沙星 1,2,4-三唑-3-硫醚类化合物的合成与表征  30-35
    2.2.2 左氧氟沙星噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类的合成与结构表征  35-37
    2.2.3 氧氟沙星三唑硫醚类的合成与结构表征  37-40
    2.2.4 氧氟沙星噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类的合成与结构表征  40-42
  2.3 结果与讨论  42-44
    2.3.1 巯基三唑环的合成  42
    2.3.2 1,2,4-三唑-3-硫醚类化合物的生成  42-43
    2.3.3 噻唑并[3,2-b][1,2,4]三氮唑类的合成方向及试剂的选择  43-44
  2.4 图谱分析  44-46
第三章 药理部分  46-50
  3.1 实验目的  46
  3.2 实验仪器与材料  46-47
    3.2.1 肿瘤细胞株  46
    3.2.2 实验试剂及仪器  46
    3.2.3 实验方法（MTT 法）  46-47
  3.3 活性测试结果  47-49
  3.4 结论  49-50
结论  50-52
参考文献  52-60
附图  60-86
硕士期间参与发表的论文及专利  86-88
致谢  88-89

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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