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喹诺酮C-3查尔酮类似物的合成和抗肿瘤活性研究

作　者: 温晓漪
导　师: 胡国强
学　校: 河南大学
专　业: 药物化学
关键词: 喹诺酮 查尔酮类似物 合成 抗肿瘤活性评价
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


喹诺酮类抗菌药物是一大类人工合成的具有1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物，经过50多年的发展已成高效、广谱，低毒的一线抗感染药。喹诺酮类药物的抗菌作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ与DNA拓扑异构酶Ⅳ，这其中DNA拓扑异构酶Ⅱ为许多抗肿瘤药物细胞内的主要靶酶。新型抗肿瘤喹诺酮化合物的合成成为喹诺酮药物研究的一个新的热点。目前的研究表明对喹诺酮的N-1、C-2、C-3、C-6、C-7等位置进行结构修饰能成功的将其抗菌作用转化为对哺乳动物细胞毒性作用，其中多个化合物具有良好的潜在抗肿瘤活性。目前尚未有一个喹诺酮类的抗肿瘤药上市，因此加大寻找新的结构修饰途径，获得更多高效、低毒的先导化合物，为进一步研究提供依据和支持，是当前药物研究工作者重点任务之一。1.目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮类药物诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星为原料，经过还原、脱羧再与一系列芳香醛发生Claisen-Schmidt反应得到相应的喹诺酮C-3位查尔酮类似物，结构经过MS，1HNMR，IR光谱数据进行表征。2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法评价了目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel-7402、人结肠癌细胞HCT-8体外生长抑制活性。结果表明，所得部分目标化合物对三种人肿瘤细胞系具有潜在的体外生长抑制活性。3.结论合成了24个目标化合物，其结构经光谱数据确证，体外抗肿瘤活性结果表明：在5μg/ml浓度下，大部分化合物对三种人肿瘤细胞系的体外生长抑制率超过对照品（环丙沙星、左氧氟沙星）。其中部分化合物活性较好，如化合物12e对细胞A549抑制率为43.23%；化合物6f对细胞Bel-7402抑制率为76.90%；化合物3f、6b、6d、6f、12e对细胞HCT-8抑制率分别为55.79%、55.48%、50.75%、58.38%、68.99%。由以上数据可知，对喹诺酮C-3位羧基进行结构改造得到的查尔酮类似物可能有较好的抗肿瘤活性，其作用机制尚待进一步的研究。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
目录  8-10
第一章 序言  10-24
  1.1 喹诺酮类药物的发展  10-13
  1.2 喹诺酮类药物的作用机制  13-14
    1.2.1 抗菌作用机制  13
    1.2.2 抗肿瘤作用机制  13-14
  1.3 喹诺酮类药物结构修饰与抗肿瘤活性间的关系  14-21
    1.3.1 N-1 位结构修饰  15-16
    1.3.2 C-2 位结构修饰  16-17
    1.3.3 C-3、C-4 位结构修饰  17-18
    1.3.4 C-5 位结构修饰  18-19
    1.3.5 C-6 位结构修饰  19
    1.3.6 C-7 位结构改造  19-20
    1.3.7 X-8 位结构改造  20-21
    1.3.8 查尔酮类似物的结构特点与药理活性  21
  1.4 本课题的研究内容和意义  21-24
第二章 化学部分  24-42
  2.1 仪器与试剂  24
    2.1.1 实验仪器  24
    2.1.2 实验试剂  24
  2.2 化学合成  24-39
    2.2.1 诺氟沙星 C-3 位查尔酮类似物的合成与结构表征  24-28
    2.2.2 环丙沙星 C-3 位查尔酮类似物的合成与结构表征  28-31
    2.2.3 左氧氟沙星 C-3 位查尔酮类似物的合成与结构表征  31-35
    2.2.4 氧氟沙星 C-3 位查尔酮类似物的合成与结构表征  35-39
  2.3 讨论  39-42
    2.3.1 中间体化合物合成分析  39-40
    2.3.2 喹诺酮 C-3 位查尔酮类似物的合成分析  40
    2.3.3 图谱分析  40-42
第三章 药理部分  42-46
  3.1 实验目的  42
  3.2 实验仪器与材料  42
    3.2.1 肿瘤细胞株  42
    3.2.2 实验仪器与试剂  42
  3.3 试验方法（MTT 法）  42-43
  3.4 活性测试结果  43-44
  3.5 结论  44-46
全文小结  46-48
参考文献  48-52
附图  52-80
硕士期间参与发表的论文及专利  80-82
致谢  82-83

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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