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3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷水解动力学拆分及其应用的研究

作　者: 张国安
导　师: 夏敏
学　校: 浙江理工大学
专　业: 有机化学
关键词: 3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷水解动力学拆分 Salen-Co(Ⅲ) (S)-萘哌地尔超声波辅助合成
分类号: O626
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

手性末端环氧化合物是有机合成的重要砌块,在生物活性化合物制备中的地位与需求日益突出。尽管目前以不对称合成的方法来获得高光学纯度的末端环氧化合物的研究已取得了巨大的进展,但从成本、效率、可控性及环境友好等角度出发,Jacobson研究小组创建的水解动力学拆分的方法依然具有一定的优势。3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的水解动力学拆分的产物之一是合成抗高血压和心血管疾病的重要药物(S)-萘哌地尔的关键中间体。本文以手性Salen Co(Ⅲ)络合物为催化剂,探讨了该末端环氧化合物水解动力学拆分的各种影响因素及拆分产物在(S)-萘哌地尔制备中的应用。主要研究内容和结果如下：(1)以标准化的水解动力学拆分反应处理3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,在建立反应转化率及产物光学纯度定量分析方法的基础上,进而详细研究了催化剂种类与用量、反应时间与温度、水的用量、溶剂种类等对上述两因素的影响,确定了该末端环氧化合物水解动力学拆分的最佳条件,即：四氢呋喃做溶剂,水的用量为0.55eq,以手性1,2-环己二胺为配体的催化剂用量为0.75mo1%,室温下反应40h,以49%的收率与100%的ee值,得到(S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷。(2)参考文献的合成路线,将拆分的产物(S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷用于(S)-萘哌地尔类似物的制备。在制备中采用超声波促进的方法以实现(S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与N-取代哌嗪的反应,使原来在常规加热条件下需要高温回流反应30小时左右的反应在室温下超声辐射5小时即可完成,大大提高了反应的效率。此法证明对含有脂肪、芳香、杂芳香及杂环取代的哌嗪均有效,都能获得良好的反应产率。我们对制备的(S)-萘哌地尔类似物进行了包括熔点、比旋光值、红外、质谱、氢核磁共振以及碳核磁共振等详细的表征,为快速高效获得(S)-萘哌地尔及其类似物提供了新的制备途径。

全文目录

摘要  7-8
Abstract  8-10
第一章手性拆分方法及其实用举例  10-24
  1.1 结晶拆分法  10
  1.2 化学拆分法  10-13
    1.2.1 经典化学拆分法  10-11
    1.2.2 包结拆分法  11-13
  1.3 动力学拆分  13-17
  1.4 酶拆分法  17-19
  1.5 色谱拆分法  19-22
  1.6 萃取拆分法  22-23
  1.7 膜拆分法  23-24
第二章 3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的水解动力学拆分  24-42
  2.1 末端环氧化合物水解动力学拆分的原理  24-25
  2.2 Salen-Co(Ⅲ)催化剂的合成  25-27
  2.3 外消旋体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的合成  27-28
  2.4 水解动力学拆分3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的影响因素  28-41
    2.4.1 反应转化率定量分析模型的建立  28-29
    2.4.2 产物光学纯度定量分析模型的建立  29-31
    2.4.3 反应时间的影响  31-32
    2.4.4 反应温度的影响  32-34
    2.4.5 水用量的影响  34-35
    2.4.6 催化剂用量的影响  35-37
    2.4.7 反应溶剂的影响  37-40
    2.4.8 催化剂种类的影响  40-41
  2.5 结论  41-42
第三章 (S)-萘哌地尔类似物的合成  42-51
  3.1 研究目的与意义  42-43
  3.2 (S)-萘哌地尔类似物的合成  43-49
    3.2.1 超声反应的原理及应用  45-46
    3.2.2 常规加热与超声辐射反应的比较  46-47
    3.2.3 影响超声反应的因素  47-49
      3.2.2.1 超声时间的影响  47-48
      3.2.2.2 超声功率的影响  48-49
      3.2.2.3 反应溶剂的影响  49
  3.3 (S)-萘哌地尔类似物的超声辅助合成  49-51
第四章实验部分  51-67
  4.1 仪器与试剂  51
  4.2 水解动力学拆分催化剂的合成  51-55
    4.2.1 (R,R)-1,2-二氨基环己烷-单-(+)-酒石酸盐的合成  51-52
    4.2.2 3,5-二叔丁基水杨醛的合成  52
    4.2.3 (R,R)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-环己二胺的合成  52-53
    4.2.4 (S,S)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-二苯基乙二胺的合成  53
    4.2.5 [(R,R)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-环己二胺]Co(Ⅱ)络合物的合成  53-54
    4.2.6 [(S,S)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-二苯基乙二胺]Co(Ⅱ)络合物的合成  54
    4.2.7 [(R,R)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-环己二胺]Co(Ⅲ)乙酰氧络合物的合成  54
    4.2.8 [(S,S)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-二苯基乙二胺]Co(Ⅲ)乙酰氧络合物的合成  54-55
  4.3 3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷的合成  55-56
  4.4 (R,R)-N,N’-双-(3,5-二叔丁基-2-羟基-1-苯叉)-1,2-环己二胺合钴(Ⅲ)乙酰氧络合物水解拆分3-萘氧基-1,2-环氧丙烷  56-57
  4.5 (S)-萘哌地尔类似物的合成  57-67
    4.5.1 二(2-氯乙基)胺盐酸盐的合成  57
    4.5.2 1-取代芳基哌嗪化合物的合成通法  57-60
    4.5.3 1-苄基哌嗪的合成  60
    4.5.4 1-(2-吡啶基)哌嗪的合成  60
    4.5.5 (S)-萘哌地尔类似物的合成通法  60-67
参考文献  67-74
致谢  74-75
攻读硕士学位期间研究成果清单  75-76
附录相关化合物及中间体的谱图  76-93

3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷水解动力学拆分及其应用的研究

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