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黄酮磺酰胺衍生物的合成与生物活性评价

作　者: 张祥芳
导　师: 李悦青
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 黄酮磺酰胺人宫颈癌细胞人肝癌细胞双黄酮
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

黄酮(flavonoids)是一类以C6-C3-C6为基本骨架构成的多酚类化合物,具有广泛的药理活性,例如抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗炎、解毒保肝等。因此本文以黄酮为底物,进行了黄酮磺酰胺衍生物和双黄酮衍生物的合成探索,并对部分合成的黄酮磺酰胺衍生物进行了体外抗肿瘤活性评价。首先,鉴于黄酮类化合物较弱的抗癌活性和磺酰胺类化合物的广泛药理活性,设计在黄酮结构上引入磺酰胺基,以期提高母体黄酮化合物的活性,发现新的有效抑制癌细胞生长的化合物。以白杨素、芹菜素、木犀草素、槲皮素、大豆苷元和染料木素6种黄酮为原料,经酚羟基甲保护、氯磺化反应,再对不同伯胺进行磺酰化反应,共合成了20个黄酮磺酰胺衍生物,通过1H-NMR、13C-NMR、MS等方法对所合成化合物进行了结构表征。采用MTT法,选取人宫颈癌HeLa细胞株和人肝癌HepG2细胞株为待测细胞株,对合成的黄酮磺酰胺衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试,发现化合物4a对HepG2的抑制作用强,IC50为0.47±0.028μmol/L;化合物4c和4d对人肝癌HepG2细胞株活性较强,IC50分别为8.259±0.585μmol/L和3.295±0.840μmol/L;并且化合物4a对人肝癌HepG2细胞株的IC50远远小于对人宫颈癌HeLa细胞株IC50,对人肝癌HepG2细胞具有很好的选择性。其次,以黄酮为底物进行双黄酮合成条件的探索。主要以白杨素和芹菜素为底物,选取4种不同的卤代条件,共合成了9种卤代黄酮,其中5种为单卤代黄酮；然后选用5种偶联条件进行卤代黄酮的偶联,由于所选用黄酮母核上供电子基较多,电子云密度较大,空间位阻较大,使得偶联反应主要得到脱卤素产物,而未能得到目标化合物。

全文目录

摘要  4-8
引言  8-9
1 文献综述  9-22
  1.1 黄酮化合物的结构与生物活性  9-12
    1.1.1 黄酮化合物的结构多样性  9-10
    1.1.2 黄酮化合物的生物活性  10-12
  1.2 磺酰胺类化合物概述  12-15
  1.3 黄酮磺酰胺衍生物活性评价  15-16
  1.4 双黄酮类化合物的结构与合成研究进展  16-21
    1.4.1 双黄酮类化合物的结构多样性  16-17
    1.4.2 双黄酮类化合物的合成研究进展  17-21
  1.5 论文研究内容  21-22
2 黄酮磺酰胺衍生物的合成及活性评价  22-39
  2.1 材料与仪器  22-23
    2.1.1 原料与试剂  22
    2.1.2 实验设备  22-23
  2.2 白杨素磺酰胺类衍生物的合成  23-25
    2.2.1 白杨素甲保护产物的制备  23
    2.2.2 白杨素氯磺化产物的制备  23-24
    2.2.3 白杨素磺酰胺类衍生物的制备  24-25
  2.3 芹菜素磺酰胺类衍生物的合成  25-27
    2.3.1 芹菜素甲保护产物的制备  25-26
    2.3.2 芹菜素氯磺化产物的制备  26
    2.3.3 芹菜素磺酰胺类衍生物的制备  26-27
  2.4 木犀草素磺酰胺类衍生物的合成  27-29
    2.4.1 木犀草素甲保护产物的制备  27-28
    2.4.2 木犀草素氯磺化产物的制备  28
    2.4.3 木犀草素磺酰胺类衍生物的制备  28-29
  2.5 槲皮素磺酰胺类衍生物的合成  29-32
    2.5.1 槲皮素甲保护产物的制备  29-30
    2.5.2 槲皮素氯磺化产物的制备  30
    2.5.3 槲皮素磺酰胺类衍生物的制备  30-32
  2.6 大豆苷元磺酰胺类衍生物的合成  32-34
    2.6.1 大豆苷元甲保护产物的制备  32
    2.6.2 大豆苷元氯磺化产物的制备  32-33
    2.6.3 大豆苷元磺酰胺类衍生物的制备  33-34
  2.7 染料木素磺龇胺类衍生物的合成  34-36
    2.7.1 染料木素甲保护产物的制备  34
    2.7.2 染料木索氯磺化产物的制备  34-35
    2.7.3 染料木素磺酰胺类衍生物的制备  35-36
  2.8 体外肿瘤细胞生长抑制实验  36-38
  2.9 本章小结  38-39
3 双黄酮半合成方法的探索  39-49
  3.1 原料与试剂  39
  3.2 黄酮类化合物磺酸钠盐的制备  39-42
    3.2.1 芹菜素磺酸钠盐的制备  39-40
    3.2.2 大豆苷元磺酸钠盐的制备  40
    3.2.3 染料木素磺酸钠盐的制备  40-41
    3.2.4 木犀草素磺酸钠盐的制备  41-42
  3.3 黄酮类化合物卤代物的制备  42-45
    3.3.1 白杨素卤代物的制备  42-43
    3.3.2 芹菜素卤代物的制备  43-45
  3.4 卤代黄酮的偶联反应  45-48
    3.4.1 锌催化偶联  45-46
    3.4.2 二价钯催化偶联  46
    3.4.3 铜催化偶联  46-47
    3.4.4 镁催化偶联  47-48
    3.4.5 氯化铁催化偶联  48
  3.5 查尔酮的合成  48-49
4 实验讨论  49-58
  4.1 黄酮磺酰胺衍生物的制备  49-52
    4.1.1 黄酮羟基甲醚化反应讨论  49-50
    4.1.2 黄酮氯磺化反应条件讨论  50
    4.1.3 黄酮磺酰胺衍生物的合成讨论  50-52
  4.2 体外肿瘤细胞生长抑制实验结果讨论  52-53
  4.3 双黄酮衍生物的合成条件探索  53-58
    4.3.1 黄酮磺酸钠盐的制备  53
    4.3.2 羟基保护基的选择  53-54
    4.3.3 卤代黄酮的合成  54-56
    4.3.4 卤代黄酮偶联条件的选择  56-58
结论  58-60
参考文献  60-64
附录部分化合物谱图  64-74
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  74-75
致谢  75-76

黄酮磺酰胺衍生物的合成与生物活性评价

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