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甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价

作　者: 苑建
导　师: 万升标
学　校: 中国海洋大学
专　业: 药物化学
关键词: 多药耐药 EGCG 槲皮素 MDR逆转剂
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

肿瘤细胞多药耐药(multidrug resistance, MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。肿瘤MDR机制有多种，位于肿瘤细胞膜上具有药物外排作用的三种跨膜转运蛋白(P-gp, MRP1和BCRP)的过表达是重要机制之一。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是三种跨膜转运蛋白中最为重要且研究最为深入的药物外排泵。目前以P-gp为靶点的MDR逆转剂已发展有三代。第一代逆转剂主要为已用于临床的药物，包括钙离子通道抑制剂维拉帕米、钙调节蛋白抑制剂三氟拉嗪和免疫抑制剂环胞素A等。第一代MDR逆转剂有效剂量大，而高浓度的药物具有毒性，因而限制了其在临床上的使用；第二代为第一代逆转剂的衍生物，包括环胞素A的衍生物PSC833，以维拉帕米为结构基础的S9788，奎尼丁的类似物VX-710等。虽然该类药物逆转活性高且无心血管毒性，但其干扰化疗药物代谢，带来不可预知的毒副作用，因而未能应用于临床。第三代逆转剂有zosuquidar,tariquidar, elacridar等，该类逆转剂为高效、低毒且特异性作用于P-gp的MDR逆转剂，具有良好的开发前景。目前寻找低毒、高效、特异性的MDR逆转剂用于临床成为抗肿瘤研究的热点之一。本课题组多年来从事肿瘤多药耐药领域研究，并且取得一定成果。本论文以P-gp介导的肿瘤MDR机制为基础，结合课题组前期研究成果，设计并合成了EGCG和槲皮素两种结构类似物，并对所合成化合物进行了结构表征和活性测试。本论文共分为以下两部分内容：1.甲基化EGCG类MDR逆转剂的设计、合成与活性分析茶多酚中的主要活性成分EGCG (表没食子儿茶素没食子酸酯，epigallocatechin gallate)可逆转P-gp介导的MDR早有报道。研究发现全甲基化的EGCG的MDR逆转活性明显提高。本课题组早期通过对EGCG甲基化修饰和改变C-3位侧链得到了多个高活性的MDR逆转剂。1μM化合物1、2、3和4可逆转P-gp过表达的人乳腺癌耐药细胞株(LCC6MDR)对紫杉醇的耐药，其相对逆转倍数(relative reversal fold, RF)分别为6.9、39.6、16.7和9.8，都高于经典的MDR逆转剂维拉帕米(RF=3.8)，且高于EGCG (RF=1.2)。基于以上研究成果，我们设计并合成了7个甲基化EGCG结构类似物，并对其进行肿瘤细胞MDR逆转活性测试。目前4个化合物已完成了活性测试，活性结果显示化合物13、14、16和21的逆转倍数分别为43.5、49.0、19.3和13.9，都明显高于阳性对照品维拉帕米。细胞毒实验结构表明四个化合物对LCC6, LCC6MDR和L929三种细胞均无细胞毒性（IC50均大于100μM），证明其为低毒、高效的MDR逆转剂。2.甲基化槲皮素类MDR逆转剂的设计、合成与活性分析黄酮类化合物广泛分布于自然界中，具有抗炎、抗病毒、抗癌及抗氧化等生物活性，因而引起科研工作者广泛关注。此外，研究发现黄酮类化合物槲皮素(quercetin)具有肿瘤MDR逆转活性，以槲皮素为先导化合物，寻找低毒、高效的MDR逆转剂成为人们研究的热点。槲皮素具有与EGCG相似的多酚结构，而不同之处主要在于槲皮素C环双键的存在使得A环和C环处于同一平面，EGCG的C环不含有双键因而使其具有立体空间结构。研究报道海洋生物碱Ningalin B甲基化产物的MDR逆转活性提高。本课题组前期研究发现Ningalin B类似物甲基化后表现出高效的MDR逆转活性。本论文结合Ningalin B类似物和EGCG结构改造的成果，设计并合成了14个甲基化槲皮素结构类似物，并对其进行肿瘤MDR逆转活性测试。1.0μM浓度的化合物34能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇(paclitaxel)的耐药，其逆转倍数为11.2，高于阳性对照组维拉帕米(RF=3.3)。化合物22、23、28、29、31和34可抑制BCRP介导的MDR，1.0μM化合物22、29、31和34可逆转BCRP过表达的胚肾肿瘤细胞株(HEK293/R2)对托泊替康(topotecan)的耐药，其RF值分别为13.6、11.8、14.7和12.6。1.0μM浓度的化合物22、23、28、31和34与topotecan联合用药于BCRP过表达的乳腺癌细胞株(MCF7-MX100)时，其逆转倍数分别为20.1、8.3、10.0、9.5和7.6。细胞毒试验表明6个化合物均无明显细胞毒性，证明为低毒、高效的MDR逆转剂。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-12
0 前言  12-13
1 文献综述  13-27
  1.1 肿瘤多药耐药综述  13-21
  1.2 多酚类化合物多药耐药逆转剂研究进展  21-27
2 甲基化多酚类多药耐药抑制剂的设计  27-31
  2.1 甲基化 EGCG 类多药耐药抑制剂的设计  28-29
  2.2 甲基化槲皮素类多药耐药抑制剂的设计  29-31
3 甲基化多酚类多药耐药抑制剂的合成路线设计  31-35
  3.1 甲基化 EGCG 类似物的合成路线设计  31-33
  3.2 甲基化槲皮素类似物的合成路线设计  33-35
4 实验结果与讨论  35-45
  4.1 目标化合物的合成  35-37
  4.2 甲基化多酚类多药耐药抑制剂活性评价  37-45
5 结论与创新  45
6 实验部分  45-59
  6.1 实验仪器与设备  45-47
  6.2 化合物的合成  47-59
参考文献  59-68
附录  68-106
文章与专利  106-107
研究生三年的感悟  107-108
致谢  108

甲基化多酚类肿瘤多药耐药抑制剂的设计合成和活性评价

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