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MK-801等抗四次甲基二砜四胺所致惊厥作用机制研究

作　者: 王京
导　师: 王永安
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 军事预防医学
关键词: TET 癫痫持续状态 MK-801 地西泮 SE NR2A NR2B NMDA受体 NR2B
分类号: R742.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

[摘要]目的在大鼠上建立TET中毒所致癫痫持续状态(status epilepticus,SE)模型,评价比较MK-801、地西泮等药物对TET所致SE抗惊厥治疗效果。方法建立大鼠TET中毒所致SE模型,以行为学、电生理学、神经病理学及24h动物存活数为观察指标,评价比较作用于γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)受体药物地西泮(10、20mg/kg)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D- aspartate,NMDA)受体拮抗剂MK-801(3、5mg/kg)、抗胆碱药盐酸苯环壬酯(8、12mg/kg)等对TET所致SE的治疗效果。结果1.给予TET 0.4 mg/kg灌胃染毒后3min,动物开始出现躁动不安,逐渐发展为湿狗样颤动,面部抽搐,点头样运动,随后双侧前肢出现阵挛性抽搐,后肢站立,尾巴僵直;10～25min后出现站立不稳,侧翻或向后跌倒,最后发展成为以持续性全身性强直发作为特征的SE。在脑电图上可观察到典型的、持续的高幅高频惊厥波。2.行为学及脑电图结果显示,MK-801(3,5)mg/kg可明显抑制SE的发作,并可显著降低动物死亡数目(P<0.05);地西泮(20mg/kg)对SE亦有较为明显的抑制作用,其抗惊厥作用与MK-801(3mg/kg)相当;但盐酸苯环壬酯在所选剂量范围内,对TET所致SE无显著抗惊厥作用。3. HE染色结果显示,TET中毒24h后大鼠皮层和海马CA1区细胞数明显减少,大量神经元细胞核溶解、死亡,细胞排列紊乱。MK-801可显著抑制TET所致皮层及海马神经细胞损伤(P<0.05),其作用明显优于地西泮及盐酸苯环壬酯。结论MK-801对TET中毒所致的SE具有确切的治疗效果,可显著提升SE动物24h存活数,减少SE所致皮层和海马细胞损伤,提示MK-801在TET中毒所致的SE治疗上具有潜在应用价值。[摘要]目的观察TET所致SE大鼠大脑皮层和海马NMDA受体亚单位在染毒后不同时间的表达变化,研究NMDA受体亚单位表达与TET诱发癫痫及由此引发脑损伤的相关性。方法健康SD大鼠42只,随机分为正常对照组,TET染毒后4h、8h、12 h、24 h、48 h及72h组,每组6只动物。建立TET (0.4mg/kg,ig)所致大鼠SE模型,于惊厥发作后不同时间点,深度麻醉后行心脏灌注,取大脑,快速剥离皮层和海马,采用实时荧光定量RT-PCR及蛋白免疫印迹(Western Blot)技术,测定NMDA受体不同亚型NR2A、NR2B 的学位论文">NR2B的mRNA及蛋白表达变化。结果1.与染毒前相比,NMDA受体NR2A的mRNA及蛋白水平在TET染毒后4h及12h即开始出现显著下降(P<0.05, P<0.01),随后尽管有上调趋势,但至染毒后72h,仍未恢复至正常水平。2. NR2B的mRNA表达同样表现出类似的变化规律,但与染毒前相比,未见统计学意义;其蛋白水平在染毒后24h亦出现下降,至72h显著降低(P<0.05),与正常组相比有统计学意义。结论TET所致癫痫可诱发NMDA亚单位NR2A及NR2B表达下调,其中,NR2A表达下调可能与癫痫的发生及由此引发脑损伤存在更为直接的关系。[摘要]目的在大鼠上建立TET所致SE模型,观察MK-801对SE大鼠皮层和海马NMDA受体亚单位(2A,2B)表达的影响。方法40只SD大鼠随机分为4组,包括正常对照组(Normal组)、模型组(SE组)、MK-801 5mg/kg组(MK-801组)及地西泮20mg/kg组(DZP组)。除Normal组外,其他各组大鼠均给予TET(0.4mg/kg,ig),建立TET所致SE模型。TET染毒后,各治疗组动物即刻分别腹腔注射MK-801等治疗药物及等容量生理盐水。24h后,动物心脏灌流后迅速取脑,快速剥离皮层和海马,采用实时荧光定量RT-PCR和Western Blot法测定SE大鼠染毒后24h皮层和海马NMDA受体2A、2B亚单位mRNA及蛋白含量。结果1. SE反复发作后24h,与Normal组相比,SE组大鼠皮层NMDA受体NR2A亚单位mRNA和蛋白的表达均显著降低(P<0.05, P<0.01)。2.与SE组相比,MK-801 5mg/kg给药组动物皮层和海马NMDA受体(2A、2B)亚单位mRNA和蛋白水平的表达均显著下调(P<0.05)。3.地西泮对NR2A、NR2B亚单位mRNA及蛋白表达无明显影响。结论1. SE出现后24h,皮层和海马NMDA受体2A亚单位表达显著下调。2. MK-801对皮层及海马NMDA受体亚单位的下调作用可能与其良好抗惊厥及神经保护作用密切相关。

全文目录

缩略词表  4-6
中文摘要  6-8
英文摘要  8-11
前言  11-16
  参考文献  13-16
第一部分 MK-801 等对TET 中毒所致SE 的治疗作用  16-29
  1. 实验材料  16-17
  2. 实验方法  17-20
  3. 实验结果  20-25
  4. 讨论  25-27
  参考文献  27-29
第二部分 TET中毒所致SE大鼠在染毒后不同时间皮层及海马NMDA受体亚单位表达的变化  29-48
  1. 实验材料  29-31
  2. 实验方法  31-40
  3. 实验结果  40-44
  4. 讨论  44-45
  参考文献  45-48
第三部分 MK-801 对TET 中毒所致SE 大鼠皮层及海马NMDA 受体亚单位表达的影响  48-58
  1. 实验材料  48-49
  2. 实验方法  49-51
  3. 实验结果  51-55
  4. 讨论  55-56
  参考文献  56-58
结论  58-59
文献综述  59-66
  参考文献  64-66
发表论文  66-71
个人简历  71-72
致谢  72

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