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血管内皮生长因子对主动脉瓣狭窄导致心力衰竭的保护作用研究

作　者: 徐骁晗
导　师: 陈亦江
学　校: 南京医科大学
专　业: 外科学
关键词: 血管内皮生长因子 心肌肥大 心力衰竭 凋亡
分类号: R654.2
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


本研究探索了主动脉瓣狭窄患者心肌肥大到心力衰竭的可能机制以及潜在的治疗新方向，为临床治疗提供新的思路。主动脉瓣狭窄是心脏瓣膜疾病中最常见的类型之一，在65岁以上人群中发病率为2-7%。通过外科手段进行主动脉瓣置换是目前治疗严重主动脉瓣狭窄的唯一选择，5年生存率达到60-70%。然而，对于合并重度心功能不全的主动脉瓣狭窄的患者，死亡率和长期的恢复都无法令人满意，手术耐受性差。本论文的主要目的是通过分子生物学手段，利用动物模型来模拟和研究主动脉瓣狭窄引起的心力衰竭，从而进一步探索具有治疗潜力的药物，来预防心肺损伤，以达到改善患者术后恢复，减少死亡率的目的。目的：我们假设在手术前使用血管内皮生长因子（VEGF）治疗可以改善主动脉瓣狭窄患者的心脏功能，使他们能够更好的耐受主动脉瓣置换手术。在本研究中，我们利用主动脉瓣上狭窄的小鼠动物模型，验证该假说。方法：成年雄性C57BL/6J小鼠被随机分为主动脉瓣狭窄手术组（TAC）和假手术组（Sham）。术后2周分别使用Ad-VEGF、Ad-EGFP或者生理盐水局部注射TAC组小鼠左室心肌组织。术后4周末各组小鼠行二维心脏超声检测心脏功能，取心肌组织行免疫印迹、免疫组化及电镜等检查，检测分析心肌细胞增殖、毛细血管生成、凋亡、线粒体形态以及相关的细胞内信号传导通路。结果： TAC小鼠4周后表现出明显的心功能不全，而VEGF治疗组虽然同样出现了心肌肥厚，但左室功能得到了显著改善；TAC四周后所有小鼠的心肌毛细血管密度均有所增加，而VEGF组增加的最为明显；凋亡阳性细胞比率在VEGF组明显低于TAC组，显示了前者的抗凋亡作用；VEGF的促细胞增殖作用同样在Ki-67染色中得到了体现；在电镜观察中，TAC组线粒体排列紊乱，单位面积内线粒体数量明显增加，个体横截面积明显减小，而VEGF组逆转了这种趋势，同时，VEGF组增加了抗凋亡蛋白Akt，OPA1以及Bcl-xL的表达，下调了凋亡蛋白Bax表达，证实了VEGF可能通过线粒体以及PI3K/Akt抗凋亡通路发挥保护作用。结论：VEGF治疗在主动脉瓣狭窄引起的心肌肥大到心力衰竭的过程中具有心脏保护作用。其保护机制可能是通过增加毛细血管生成，减少心肌细胞的凋亡、促进心肌细胞增殖来实现。

全文目录


Abbreviations  5-6
摘要  6-8
Abstract  8-10
Background  10-36
  Aortic stenosis and cardiac hypertrophy  10-12
  Current treatment of aortic stenosis  12-16
  Mechanism of aortic stenosis-induced cardiac hypertrophy and heart failure  16-20
  Animal models of aortic stenosis  20-22
  Gene Therapy in Cardiovascular Disease  22-23
  Vector in Gene therapy  23-26
  Gene Delivery  26-28
  Vascular endothelial growth factors in cardiovascular medicine  28-36
Aims of the studies  36-37
Methods  37-43
Results  43-52
Discussion  52-56
  Lesson 1:VEGF prevents left ventricular dysfunction and reduces leftventricular dilation induced by aortic stenosis.  52-53
  Lesson 2: VEGF protects the CM in the model of aortic stenosis byneoangiogenesis.  53-54
  Lesson 3: VEGF reduces myocyte apoptosis in the model of aortic stenosisby mitochondrial protection.  54
  Lesson 4: VEGF reduces myocyte apoptosis in the model of aortic stenosis byactivation of PI3K/Akt-dependent signaling  54-56
Conclusions  56-57
References  57-67
Review  67-82
  References  76-82
List of papers  82-83
附件  83-118
Acknowledgements  118

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