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XyloketalB干预治疗小鼠非酒精性脂肪肝的疗效观察及机制探讨

作　者: 李银宇
导　师: 黄亚东
学　校: 暨南大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 鹿角缩酮B 非酒精性脂肪肝 脂代谢
分类号: R575.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


目的：利用高脂高果糖饮食喂食C57/BL小鼠，建立非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型。随后给予鹿角缩酮B（Xyloketal B）进行干预治疗，观察Xyloketal B对NAFLD小鼠的治疗效果，结合高脂高果糖饮食致脂代谢失衡引发NAFLD的病因，从分子水平探寻Xyloketal B对NAFLD的作用机制，初步明确Xyloketal B对脂代谢的分子调控，为进一步应用于脂质代谢失衡所致疾病的治疗提供实验基础。方法：高脂高果糖饮食喂养小鼠，4周后检测其血脂血糖水平，观察肝脏病理切片，判断模型形成情况。造模成功小鼠，分别给予Xyloketal B腹腔注射治疗40天（高、中、低组剂量分别为40、20、10mg/kg/d），阳性药为阿托伐他汀（15mg/kg/d）。给药结束后，检测血脂、空腹血糖等水平，肝脏切片HE染色进行病理观察，肝脏匀浆后检测甘油三酯（TG）含量，检测肝脏MDA、SOD，判断氧化应激水平。实时荧光定量PCR（Q-PCR）及Western blot检测肝脏脂肪酸代谢相关信号分子的表达情况，探讨Xyloketal B改善NAFLD的可能作用机制。结果： C57小鼠高脂高果糖饮食，4周后肝脏出现单纯性脂肪变性，表现为肝脏细胞内出现弥散性脂肪空泡，血脂及空腹血糖显著升高（P<0.05，n=5）。Xyloketal B腹腔注射给药40天后，血脂(TG、TC、HDL-C)，空腹血糖相对模型组显著下调（P<0.05或P<0.01，n=6），肝脏病理切片观察发现，模型组（M组）小鼠肝脏出现大面积脂肪空泡并伴有局部炎症，而Xyloketal三个剂量组的肝脏脂肪空泡明显减少，其中高中剂量组基本恢复正常，低剂量组尚有少许脂肪空泡及局部炎症状况。肝脏TG定量检测发现，相比Model组，各治疗组肝脏TG含量均显著下降（P<0.001，n=6）。与对照组（control组）比，模型组小鼠脂肪酸从头合成关键分子ACL、ACC1、FAS、SCD-1，及调控这些关键酶的转录因子SREBP1显著上调（P<0.05或P<0.01），经治疗后，相对Model组均显著下调（P<0.05或P<0.01或P<0.001）。模型组的β氧化关键分子CPT1，糖异生关键酶PEPCK显著下调（P<0.05或P<0.01或P<0.001），给药40天后，治疗组与Model组相比显著上调（P<0.05或P<0.01或P<0.001）。结论：Xyloketal B能显著降低NAFLD小鼠血脂及空腹血糖水平，减少小鼠肝脏脂质堆积，改善肝脏氧化应激水平，分子机制研究发现，Xyloketal B可能通过①下调脂肪酸合成相关分子（SREBP-1、ACL、ACC1、FAS、SCD-1），②上调糖异生关键酶PEPCK，③β氧化关键酶CPT1，导致肝脏脂肪酸合成减少，β氧化增强，最终导致肝脏TG贮积减少，同时改善肝脏氧化应激水平，从而达到治疗NAFLD的目的。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-9
第一章 文献综述  9-19
  1 海洋真菌次生代谢产物 Xyloketal B 研究概况  9-12
    1.1 海洋药物研究概述  9-10
    1.2 Xyloketal B 研究进展  10-12
  2 非酒精性脂肪肝 NAFLD 研究进展  12-18
    2.1 NAFLD 简介  12-13
    2.2 NAFLD 与代谢综合征  13
    2.3 NAFLD 发病机制  13-17
    2.4 NAFLD 的治疗  17-18
  3 本课题研究目的及内容  18-19
    3.1 研究背景与目的  18
    3.2 实验技术线路图  18-19
第二章：实验材料与方法  19-30
  1 实验仪器和材料  19-20
    1.1 实验试剂  19-20
    1.2 主要实验仪器  20
    1.3 实验动物  20
    1.4 动物饲料  20
  2. 实验方法  20-30
    2.1 小鼠 NAFLD 模型的建立  20-21
    2.2 动物给药  21
    2.3 动物处死及标本获取  21
    2.4 小鼠血清生化指标的检测  21-22
    2.5 小鼠肝脏中总甘油三酯（TG）含量检测  22
    2.6 小鼠肝组织病理学检测  22-23
    2.7 肝脏氧化应激水平检测  23-25
    2.8 肝脏脂代谢相关基因的检测  25-27
    2.9 小鼠肝脏脂代谢相关蛋白的检测  27-29
    2.10 统计学方法  29-30
第三章：实验结果  30-46
  1. 小鼠 NAFLD 模型的建立  30-32
    1.1 造模 4 周小鼠血清生化指标检测结果  30-31
    1.2 造模 4 周小鼠肝组织病理学检测结果  31-32
  2. Xyloketal B 对 NAFLD 小鼠的改善作用  32-36
    2.2 给药 40 天小鼠肝脏组织内 TG 含量检测结果  33-34
    2.3 给药 40 天小鼠肝脏病理学检测结果  34-36
  3. Xyloketal B 对 NAFLD 小鼠肝组织氧化应激水平的影响  36-38
    3.1 小鼠肝脏 SOD 含量检测结果  36-37
    3.2 小鼠肝脏 MDA 含量检测结果  37-38
  4. 小鼠肝组织脂代谢相关基因检测结果  38-42
    4.1 小鼠肝组织脂肪酸合成相关基因的检测  38-40
    4.2 小鼠肝脏脂肪酸β氧化关键酶基因的检测  40-42
  5. 小鼠肝脏脂代谢相关蛋白的检测  42-46
    5.1 肝脏脂肪酸从头合成相关酶的表达  42-43
    5.2 肝脏脂肪酸合成相关转录因子的表达  43-44
    5.3 肝脏脂肪酸β氧化关键酶的表达  44-46
第四章：讨论与结论  46-52
  1 讨论  46-51
    1.1 小鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）模型的建立  46-48
    1.2 Xyketal B 对高脂高果糖诱导的 NAFLD 小鼠的治疗作用  48-49
    1.3 Xyloketal B 治疗 NAFLD 的作用机制  49-51
  2 结论  51-52
展望  52-53
参考文献  53-61
附录  61-63
英文缩略词表  63-64
攻硕期间发表论文  64-65
课题基金  65-66
致谢  66

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 消化系及腹部疾病 > 肝及胆疾病 > 肝代谢障碍
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