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丹参酮类化合物结构修饰及其放射增敏活性的研究

作　者: 江城锋
导　师: 徐文清
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: 丹参酮结构修饰抗肿瘤放射增敏
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的：在肿瘤的临床治疗中,由于肿瘤细胞乏氧造成对射线的抵抗,放射增敏剂能增强射线对肿瘤细胞内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织损伤较小。为了寻找高效、低毒的增敏药物,本文以丹参酮类化合物(丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、二氢丹参酮)为先导化合物,设计一系列衍生物,体外实验考察其抑制肿瘤作用和放射增敏活性。期望发现新的具有放射增敏作用的候选药物,同时通过构效关系的分析为进一步深入研究提供依据。方法：以丹参酮ⅡA为先导化合物,在A环、D环和邻醌结构进行结构修饰；以丹参酮Ⅰ为先导化合物,对D环和邻醌结构进行结构修饰；以二氢丹参酮为先导化合物,对D环和邻醌结构进行结构修饰。MTT比色法检测不同浓度的受试化合物,对人宫颈癌HeLa细胞株、人肝癌HepG-2细胞株、人胃癌SGC-7901细胞株的细胞增殖的影响；集落形成实验测定化合物对HeLa细胞的放射增敏活性,单靶多击模型拟合剂量存活率曲线,计算放射生物学参数及放射增敏比。结果：(1)以丹参酮ⅡA为先导化合物,得到了13个衍生物；以丹参酮Ⅰ为先导化合物,得到了6个衍生物；以二氢丹参酮为先导化合物,得到了4个衍生物；共合成了23个衍生物,采用质谱、核磁等手段确定结构,鉴定其中17个为新化合物。(2)化合物T1-T7、T9、T10、T13的抗肿瘤活性优于其先导化合物丹参酮ⅡA,其中,化合物T7的活性最强,对宫颈癌HeLa细胞、肝癌HepG-2细胞及胃癌SGC-7901细胞作用48h的IC50分别为6.24μM、10.24gM、4.22gM；化合物T14-T16、T19对宫颈癌HeLa细胞的增殖抑制作用较其先导化合物丹参酮Ⅰ强；其余化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性均弱于各自的先导化合物。(3)分别测定了化合物T1-T4、T6-T10、T13、T20、T21和二氢丹参酮对宫颈癌HeLa细胞的体外增敏活性,集落形成实验结果显示,化合物T3、T7、T13的SER(SF2)分别达到了1.30、1.44、1.30；其中化合物T7的体外放射增敏活性强于二氢丹参酮(SER=1.39)。结论：化合物T3、T7、T13具有较好的放射增敏作用。构效关系的分析表明：对丹参酮类化合物的A环和D环进行结构修饰可以增强对肿瘤细胞的增殖抑制和放射敏感活性；破坏邻醌结构或者D环会降低该类化合物的活性,表明邻醌结构和D环是丹参酮类化合物的活性必须基团。丹参酮类化合物经Ⅰ相代谢后,抑制肿瘤细胞增殖活性增强,放射增敏作用增强。

全文目录

本文涉及的化合物及其结构  4-7
摘要  7-8
Abstract  8-10
前言  10-13
第一章丹参酮类化合物的研究概况  13-17
第二章丹参酮类化合物的结构修饰  17-39
  1 试剂与仪器  17-18
  2 丹参酮ⅡA的结构修饰及其衍生物的合成  18-27
  3 丹参酮Ⅰ的结构修饰及衍生物的合成  27-29
  4 二氧丹参酮的结构修饰及衍生物的合成  29-32
  5 HPLC测定化合物纯度  32
  6 结构鉴定  32-38
  7 新化合物的判定  38-39
第三章丹参酮及其衍生物体外抑制肿瘤及放射增敏作用的研究  39-61
  1 实验材料  39
  2 实验方法  39-40
  3 丹参酮类化合物及其衍生物的体外抑制肿瘤活性实验  40-57
  4 丹参酮类化合物及其衍生物的体外放射增敏作用实验  57-61
第四章讨论  61-67
  1 合成部分  61
  2 丹参酮及其衍生物的生物活性与结构的关系  61-65
  3 结论  65-67
附图  67-90
参考文献  90-98
综述  98-108
  References  103-108
致谢  108-109
发表研究论文清单  109
申请专利清单  109-110

丹参酮类化合物结构修饰及其放射增敏活性的研究

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