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8-烷氧基-5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1]氮卓衍生物的合成及其抗惊厥活性的研究

作　者: 张文彬
导　师: 韩荣弼
学　校: 延边大学
专　业: 有机化学
关键词: 抗惊厥活性 1,2,4-三氮唑并苯并氮卓最大电惊厥皮下戊四唑神经毒性
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

癫痫是一种脑部疾病,主要是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性病。由于在正常脑细胞出现异常放电,可能出现诸如抽搐,肌肉痉挛,意识丧失等症状。药物治疗是治疗癫痫的首选方法,而新抗癫痫药的开发中癫痫模型是非常重要的。Meir Bialer等认为MES模型是作为筛选抗癫痫药物的第一道重要的方法,它能有效的判断该药物能否阻止人类的强直-阵挛惊厥,而scPTZ模型则作为抗惊厥药物早期发现的的“黄金标准”,这两种模型都能很好的适用抗惊厥活性的药物筛选,他们提供潜在抗癫痫药物的药代动力学,药效学的关系研究。苯并杂卓衍生物具有广泛的药理活性,而三唑类化合物由于其广泛的生物活性而备受重视。前期我们实验室已经合成了一系列的1,3,4,5-四氢-7-甲氧基-2H-1-苯并氮卓-2-酮类衍生物,并发现该类结构中具有一定的惊厥活性,再此基础上,我们拟将三氮唑环引入到先期化合物中,希望通过生物活性叠加,得到一系列具有更好活性的三唑并氮杂卓衍生物。我们对所合成的15种新的化合物通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱等确证了化学结构。以最大电惊厥实验法(MES)和皮下注射戊四唑发作实验法(sc-PTZ),评价了所合成化合物的抗惊厥作用；采用旋转法(Rotarod test)评价了所合成化合物的神经毒性。药理结果表明：7d和7e具有较好的抗惊厥活性,最大电惊厥实验模型实验显示：化合物7d对抗MES实验的半数有效量(EDso)和保护指数(PI)分别为17.5 mg/kg和6.5,化合物7e的抗MES实验的半数有效量(EDso)和保护指数(PI)分别为17.7 mg/kg和4.8。为了进一步了解其作用机理,我们对所合成的所有目标化合物进行皮下注射戊四唑发作实验,其中7d对抗戊四唑诱发惊厥模型的效果仍然是最好的,其半数有效剂量ED5o和保护指数(PI)分别为21.2 mg/kg和5.4,其中化合物7d的保护指数均强于一线抗癫痫药物苯妥英纳,卡马西平,苯巴比妥及丙戊酸钠,因此具有一定新药研发价值。

全文目录

摘要  6-7
ABSTRACT  7-11
第一章绪论  11-21
  1.1 临床癫痫动物模型的概述  11-13
    1.1.1 大发作(Generalized tonic-clonic seizures)模型  11-12
    1.1.2 简单局限性发作(simple partial seizures,SPS)模型  12
    1.1.3 复杂部分性动物癫痫(animal models of complex partial epilepsy) 模型  12-13
    1.1.4 此外还有失神发作动物模型和癫痫持续状态(status epilepticus, SE)模型及自发发作(spontaneous recurrent seizures,SRSs)动物模型。  13
  1.2 抗癫痫药物(AEDs)的研究进展  13-21
    1.2.1 传统癫痫药物的发现  14-15
    1.2.2 新型抗癫痫药物研究进展  15-21
第二章设计思想与研究方案  21-26
  2.1 目标化合物的设计  21-26
    2.1.1 现代抗癫痫新药设计的一般方法  21-23
    2.1.2 本文立题依据  23-25
    2.1.3 合成路线设计  25-26
第三章实验部分  26-37
  3.1 主要仪器及试剂  26
  3.2 目标化合物的合成  26-35
    3.2.1 (1E)-6-甲氧基-3,-二氢萘-1(2H)酮肟(化合物2)  26-27
    3.2.2 1,3,4,5-四氢-7-甲氧基-2H-1-苯并氮卓-2-酮(化合物3)  27
    3.2.3 1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮卓-2-硫酮(化合物4)  27-28
    3.2.4 化合物5(7a)  28
    3.2.5 化合物6  28-29
    3.2.6 化合物(7b-70)  29-35
  3.3 药理实验部分  35-37
    3.3.1 实验材料和方法  35
    3.3.2 Ⅰ期药理实验(初期药理评价)  35-36
    3.3.3 Ⅱ期药理实验(抗惊厥活性的定量评价)  36
    3.3.4 ED_(50)和TD_(50)测定方法  36-37
第四章结果与讨论  37-43
  4.1 目标化合物的合成部分  37-38
    4.1.1 1,3,4,5-四氢-7-甲氧基-2H-1-苯并氮卓-2-酮合成方法的研究  37-38
    4.1.2 目标产物设计方案比较  38
  4.2 药理部分  38-43
    4.2.1 Ⅰ期药理实验结果  39-40
    4.2.2 Ⅱ期药理实验结果  40-41
    4.2.3 目标化合物(7a-7n)构效关系研究  41-43
第五章论文总结  43-44
参考文献  44-49
致谢  49-50
附录A (攻读学位期间发表论文)  50-51
附录B (化合物谱图)  51-79

8-烷氧基-5，6-二氢-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1]氮卓衍生物的合成及其抗惊厥活性的研究

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