学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

药物代谢转运相关基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究

作　者: 潘继红
导　师: 韩金祥
学　校: 山东大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 药物代谢酶 药物转运蛋白 基因多态性
分类号: R730.5
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
下　载: 371次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


背景：肿瘤的发生是一个十分复杂的生物学过程，是遗传因素和环境因素相互作用的结果。化疗是肿瘤治疗中非常重要的一种方法，临床上患者对化疗的反应具有很大的差异性，同样的化疗方案适用于一个人群可能不适用另一个人群。临床合理用药的核心是个体化给药。随着基因组作图的成功，许多基因的SNP被发现，人们越来越多地认识到用药个体化与基因多态性的关系，药物基因组学也就应运而生。研究方法：我们选择了临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白MDR1和调节MDR1表达的COX-2共三个基因的四个SNP位点进行分型，共完成54例多西他赛和69例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。为了验证我们的结果，我们又分析了31例肺癌患者肺癌手术切除组织中MDR1 C3435T与G2677T(A)两位点与MDR1 mRNA和P-gp表达量之间的关系。结果：1．CYP3A5—22893位点各基因型有效率没有明显差异；2．长春瑞滨—铂类治疗的MDR1 C3435T位点C／C野生型纯合子个体有效率为60％(95％CI 0.408,0.792)，而杂合子(C／T)和突变型纯合子(T／T)个体有效率为34％(95％CI 0.2，0.48)。经统计分析前者明显高于后两者(OR=1.76，P=0.033)。3．多西他赛—铂类治疗的MDR1 C3435T位点各基因型之间虽然没有统计学差异，但野生型纯合子(C／C)个体有效率为50％，大于杂合子(C／T)和突变型纯合子(T／T)个体有效率31％(P=0.123)。4．长春瑞滨—铂类治疗的MDR1 G2677T(A)位点野生型纯合子(G／G)个体有效率为61％(95％CI 0.441，0.779)(19 response of 32 patients)，而其他基因型个体总有效率为30％(95％CI 0.462,0.758,11 response of 37 patients)。经统计分析前者明显高于后者。(OR=2.0，P=0.012)。5．多西他赛—铂类治疗的MDR1 G2677T(A)位点野生型纯合子(G／G)个体有效率为56％(11response of 19)，而其他基因型个体总有效率为28.6％(10 response of 35 patients)。经统计分析前者明显高于后者。(P=0.035)。6．长春瑞滨—铂类方案对COX-2-1195位点野生型纯合子G／G及杂合子G／A个体的有效率为36.7％(18 of 49 patients)，而突变型纯合子A／A个体的有效率为60％(12 of 20 patients)。后者有效率高于前者，但没有统计学差异(p=0.067)。多西他赛—铂类方案对COX-2 G-1195A各基因型个体有效率均相近，无统计学差异(P＞0.05)。7．MDR1 C3435T位点基因型与ABCB1 mRNA和P-gp表达有关，表达量趋势为C／C＜C／T+T／T。8．MDR1 G2677T(A)位点G／G基因型的ABCB1 mRNA和P-gp表达略高于其他基因型，但没有明显差异(p＞0.05)。结论：1．CYP3A5—22893位点和COX-2-1195位点各基因型与晚期NSCLC患者长春瑞滨—铂类／多西他赛—铂类化疗疗效无关；2．MDR1基因C3435T位点基因型与晚期NSCLC患者长春瑞滨—铂类化疗疗效有关，在一定程度上可以判断晚期NSCLC患者长春瑞滨—铂类化疗预后；MDR1基因C3435T位点基因型与晚期NSCLC患者多西他赛—铂类化疗疗效无关；3．MDR1 G2677T(A)位点基因型与晚期NSCLC患者长春瑞滨—铂类／多西他赛—铂类化疗疗效有关，在一定程度上可以判断晚期NSCLC患者长春瑞滨—铂类化疗预后；4．C3435T位点基因型与ABCB1 mRNA和P-gp表达有关；G2677T(A)位点G／G基因型的ABCB1 mRNA和P-gp表达无关。

全文目录


中文摘要  10-12
Abstract  12-14
符号说明  14-15
第一篇 绪论  15-30
  第一章 肿瘤药物基因组学研究进展  15-23
    1.药物基因组学的概念  15
    2.单核苷酸多态性  15-16
    3.肿瘤药物基因组学的研究现状  16-23
      3.1 以临床样本为研究对象  16-21
        3.1.1 几种与药物代谢酶基因多态性相关的化疗药物  16-17
        3.1.2 6-巯嘌呤与TPMT基因多态性  17
        3.1.3 5-氟尿嘧啶与TSER基因多态性  17-19
        3.1.4 Irinotecan与UGT1A1基因多态性  19
        3.1.5 铂类药物与XRCC1基因多态性  19-21
      3.2 肿瘤药物基因组学研究新方法进展-基因芯片在药物基因组学研究中的应用  21-22
      3.3 鼠作为药物基因组学研究的模型  22-23
    4.肿瘤药物基因组学未来的发展  23
  第二章 本课题立题依据及研究背景  23-30
    1.本研究选择的肿瘤种类和化疗药物  23-24
    2.体内参与长春瑞滨—铂类/多西他赛—铂类药物代谢、转运的基因  24-30
      2.1 药物的代谢  24-25
      2.2 药物在体内的转运  25-28
        2.2.1 多药耐药基因  25-26
        2.2.2 MDR1基因的多态性  26-28
      2.3 影响MDR1的表达的基因--COX-2  28-30
        2.3.1 COX-2的结构  28-29
        2.3.2 COX-2的生物学功能  29
        2.3.3 COX-2的基因多态性  29-30
第二篇 药物代谢、转运相关基因SNP与长春瑞滨联合顺铂方案对晚期非小细胞肺癌临床疗效之间关系探讨  30-42
  1.本部分的设计思路  30
  2.材料与方法  30-33
    2.1 标本收集  30
    2.2 DNA提取  30-31
    2.3 SNP分型  31-33
    2.4 临床病例资料的统计  33
    2.5 结果统计  33
  3.实验结果  33-39
    3.1 患者基本情况  33-34
    3.2 等位基因分型、分布频率及Hardy-weinberg平衡检验  34-36
    3.3 患者各因素与长春瑞滨疗效关系  36-37
    3.4 各SNP基因型与长春瑞滨疗效关系  37-39
  4.讨论  39-41
    4.1 长春瑞滨-铂类方案疗效与3个SNP位点基因型的关联性  39-40
    4.2 存在的问题  40-41
  5.结论  41-42
第三篇 药物代谢转运相关基因SNP与多西他赛对晚期非小细胞肺癌临床疗效之间关系探讨  42-51
  1.本部分的设计思路  42
  2.材料与方法  42-43
    2.1 标本收集  42
    2.2 DNA提取  42
    2.3 SNP分型  42
    2.4 临床病例资料的统计  42
    2.5 结果统计  42-43
  3.实验结果  43-49
    3.1 患者基本情况  43
    3.2 等位基因分型、分布频率及Hardy-weinberg平衡检验  43-47
    3.3 患者各因素与多西他赛疗效关系  47-48
    3.4 各SNP基因型与多西他赛疗效关系  48-49
    3.5 各SNP基因型与毒性反应之间的关系  49
  4.讨论  49-50
  5.结论  50-51
第四篇 人MDR1基因多态性与肺癌组织中P-gp表达之间的关系  51-61
  1.研究背景  51
  2.材料与方法  51-55
    2.1 标本  51
    2.2 试剂  51
    2.3 MDR1 3435及2677位点SNP分型  51-52
    2.4 半定量RT-PCR法分析肺癌组织中MDR1 mRNA的表达  52-54
    2.5 免疫组化法分析肺癌组织中P-gp的表达  54
    2.6 统计分析  54-55
  3.结果  55-58
    3.1 SNP分型结果如表所示  55
    3.2 半定量RT-PCR结果  55-56
    3.3 免疫组化结果  56-58
  4.讨论  58-60
    4.1 Hardy-weinberg平衡检验  58-59
    4.2 C3435T基因型与肺癌组织中P-gp表达之间的关系  59
    4.3 G2677T(A)位点基因型与肺癌组织中P-gp表达之间的关系  59
    4.4 存在的问题  59-60
  5.结论  60-61
结语  61-62
参考文献  62-72
致谢  72-73
攻读博士学位期间发表的学术论文目录  73-74
学位论文评阅及答辩情况  74-75
英文论文  75-116

相似论文

  1. 缺血性脑血管病患者CYP2C19基因多态性分析,R743
  2. MTRR基因A66G多态性及血浆同型半胱氨酸水平与心肌梗死的关系,R542.22
  3. 霍乱弧菌群体感应调控因子VqmA活性相关基因的筛选及LysR和MFS蛋白功能的研究,R378
  4. 抗体的非对应性激发及其与H2-Eb等位基因多态性的关联,R392
  5. 亚洲人白细胞介素6基因多态性与冠心病易感性的Meta分析,R541.4
  6. 尾加压素Ⅱ基因多态性与2型糖尿病及高血压的关系,R587.1
  7. TOLL样受体2、4mRNA在麻风患者中的表达及其基因多态性研究,R755
  8. MDR1和CYP3A基因多态性对地高辛血药浓度的影响,R96
  9. SLC2A9基因第八外显子137A/G位点多态性与糖尿病合并高尿酸血症的关系,R587.1
  10. 中国汉族人群TGF-β1启动子-509C/T基因多态性与帕金森病的相关性的研究,R742.5
  11. 凋亡相关蛋白激酶-1基因多态性与迟发性阿尔茨海默病的相关性研究,R749.16
  12. DNA加合物dA在慢性萎缩胃炎、胃癌前病变和胃癌中的表达及与CYP2E1基因多态性的关系,R735.2
  13. 固有免疫分子与细胞对中枢神经系统自身免疫病的影响,R392
  14. SYBRGreenI实时荧光PCR在ABO基因分型中的应用,R440
  15. 雌激素受体多态性与大肠癌发病风险的相关性研究,R735.34
  16. 青蒿素类抗疟药与药物代谢酶相互作用研究,R96
  17. 中国人五种CYP450亚型酶基因多态性与混合探针底物代谢差异的相关性研究,R969.1
  18. 老年冠心病患者发生急性心肌梗死的相关危险因素分析,R542.22
  19. 皮肤粘膜淋巴结综合征患儿PECAM-1基因373及1688位点基因多态性研究,R758.6
  20. NAT1、NAT2及ACE基因多态性与染发皮炎关系的研究,R758.2
  21. C反应蛋白基因多态性及牙周致病菌在慢性牙周炎和冠心病相关性中研究,R781.4

中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 一般性问题 > 肿瘤治疗学
© 2012 www.xueweilunwen.com