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天然甾醇资源的利用

作　者: 张蓓娜
导　师: 夏鹏；陈瑛；张倩
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 甾醇资源 2-甲氧基雌二醇 新生血管抑制剂 1，4-二烯-3，17-二酮甾体化合物
分类号: R91
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


天然甾醇资源的利用——1、2-甲氧基雌二醇的合成2、从ADD合成高效皮质激素结构转化关键方法的探索和研究天然甾醇通过微生物切除17-位边链得到重要中间体雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(ADD)，本论文从ADD出发，分别进行了以下二方面的研究：1、2-甲氧基雌二醇的合成2．甲氧基雌二醇是近年来发现的一类新生血管抑制剂，可用来治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌等疾病，具有广谱抗肿瘤的作用。目前，国外正将其作为新药积极开发，还未通过FDA的批准上市。课题组前期研究已成功完成了ADD到雌二醇的合成方法和产业化工艺，本工作进一步以雌二醇为原料合成2-甲氧基雌二醇。并在研究中改进了文献报道的方法，产物结构经波谱确证。2、从ADD合成高效皮质激素结构转化关键方法的探索和研究从ADD合成A环具有1，4-二烯-3-酮结构的高效皮质激素，是一项利用工业废物合成高价值甾体药物的课题，具有显著的社会、经济和学术意义。这项工作从上世纪七十年代开始就引起国内外甾体化学家们广泛的关注，然而其工业化却始终悬而未决。现有的报道仅仅是以不常用的试剂和条件，在实验室中完成了ADD到高效皮质激素的转化，方法受到限制，难以应用于规模化生产。本课题旨在寻找有望实现规模化生产、简便、实用、温和的方法来探索ADD到高效皮质激素结构转化的关键方法。目前解决了三个关键问题：(1)11-位含氧基团的引入；(2)高度立体选择性地引入甾体17-β二碳边链；(3)A环1，4-二烯-3-酮体系的保护和去保护。由于在路线的探索中不能以少量的不满意实验结果，轻易地作出放弃某一方案的决策，因而对各步反应的反应行为和影响因素作了反复研究，确定了合适的路线并通过对反应关键影响因素的了解，改善反应条件使其顺利进行。各步反应条件温和，试剂易得易制，具有工业化规模生产的前景。打通了利用ADD合成高效皮质激素的前体化合物孕甾-1，4，9(11)，16-四烯-3，20-二酮的路线，取得了样品，确证了结构。为利用天然甾醇资源从ADD合成一系列A环具有1，4-二烯-3-酮结构的高效皮质激素的合成奠定了基础。多篇文献指出A环环状1，4-二烯-3-酮交叉共轭羰基的保护是有机化学上的难点，国外仅有一篇文献报道了用邻甲氨基苯硫醇保护此体系的有应用前景的方法。但是，文献仅提供了ADD一个底物的实例，其是否具有普遍应有意义，尚须深入研究。同时，该保护基的有效去保护方法，至今尚未解决。本论文不仅拓展了多个具有1，4-二烯-3-酮体系底物的保护，并且发现和首创了简便、实用、高收率的脱保护方法，研究和阐明了该去保护反应的机理，使该保护基有真正的应用价值，在甾体化学和有机合成上有明显的学术意义。

全文目录


摘要  9-13
  中文摘要  9-11
  英文摘要  11-13
1.前言  13-15
2.2-甲氧基雌二醇(4)的合成  15-18
  2.1 前人工作基础与课题设计  15-16
  2.2 研究经过和讨论  16-18
    2.2.1 雌二醇的2-位溴化  16-17
    2.2.2 2-溴雌二醇(2)生成2-甲氧基雌二醇(4)  17-18
3.从ADD合成皮质激素结构转化关键方法的探索和研究  18-72
  3.1 从ADD出发合成高效皮质激素结构转化的几个关键问题  18-19
  3.2 前人工作基础和课题设计  19-21
    3.2.1 前人工作基础  19-20
    3.2.2 课题设计  20-21
  3.3 合成路线设计和研究结果简述  21-29
    3.3.1 设计路线一  21-23
    3.3.2 设计路线二  23-24
    3.3.3 设计路线三  24-25
    3.3.4 设计路线四  25-26
    3.3.5 设计路线五  26-27
    3.3.6 设计路线六  27-29
  3.4 研究经过和讨论  29-72
    3.4.1 11-位羟化——11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(8)  29
    3.4.2 建立9(11)-双键  29-30
      3.4.2.1 雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(9)  29-30
    3.4.3 17-位羟氰化  30-34
      3.4.3.1 ADD的17-羟氰化  30-31
      3.4.3.2 以雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(9)为底物  31-32
      3.4.3.3 以11α-羟基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(8)为底物  32-33
      3.4.3.4 17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)  33-34
    3.4.4 17-羟基的保护  34-38
      3.4.4.1 保护成17-醋酸酯抄  34-37
        3.4.4.1.1 以17-氰基-17-羟基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(13)为底物  34-35
        3.4.4.1.2 以17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)为底物  35-36
        3.4.4.1.3 以11α-甲磺酰基-17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(16)为底物  36-37
      3.4.4.2 乙烯基正丁基醚保护17α-羟基  37-38
        3.4.4.2.1 17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(21)  37-38
    3.4.5 16(17)-双键的建立——17-氰基-雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3-酮(22)  38-39
      3.4.5.1 以17β-氰基-17α-羟基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)为底物  38
      3.4.5.2 以11α,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(14)  38-39
    3.4.6 3-羰基保护的研究  39-58
      3.4.6.1 ADD的3-羰基保护研究  39-42
        3.4.6.1.1 常用保护试剂与ADD反应的行为  40
        3.4.6.1.2 参考中国专利CN 1594349A  40-41
        3.4.6.1.3 参考德国文献  41-42
      3.4.6.2 雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(9)的3-羰基保护研究  42-43
        3.4.6.2.1 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-酮(35)  43
      3.4.6.3 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(19)的3-羰基保护研究  43-48
        3.4.6.3.1 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(37)  43-46
        3.4.6.3.2 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(37)的17α-乙酸酯水解、氨解的研究  46-48
      3.4.6.4 17-氰基-17-羟基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(12)的3-羰基保护研究  48-50
      3.4.6.5 17β-氰基-17α-羟基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)的3-羰基保护研究  50-56
        3.4.6.5.1 用邻甲氨基苯硫醇作保护试剂  50-54
        3.4.6.5.2 用1,3-丙二硫醇作保护试剂  54-56
      3.4.6.6 17-氰基-雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3-酮(22)的3-羰基保护研究  56-58
        3.4.6.6.1 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-腈(47)  56-58
    3.4.7 17-上二碳边链的研究  58-66
      3.4.7.1 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(37)为底物  58-60
      3.4.7.2 以17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(21)为底物  60-61
      3.4.7.3 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-醇(41)为底物  61-65
        3.4.7.3.1 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-腈(52)  61-62
        3.4.7.3.2 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-(1-乙氧基-乙氧基)-17β-腈(53)  62-64
        3.4.7.3.3 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-(1-乙氧基-乙氧基)-17β-腈(53)为底物构建二碳边链  64-65
      3.4.7.4 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-腈(47)为底物引入17-二碳边链  65-66
    3.4.8 3-位脱保护反应的研究  66-72
      3.4.8.1 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-腈-17α-醇(41)为底物尝试脱保护方法  67
      3.4.8.2 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-腈(47)为底物进行脱保护  67-68
      3.4.8.3 以3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(37)为底物进行脱保护  68
      3.4.8.4 以3’-甲基螺[孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-20-酮(55)为底物进行脱保护  68-69
      3.4.8.5 脱保护反应机理的研究  69-72
4.实验部分形  72-104
  4.1 2-溴雌二醇(2)和4-溴雌二醇(3)  72
  4.2 2-甲氧基雌二醇(4)  72-73
  4.3 11α-甲磺酰氧基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(10)  73-74
  4.4 11α-对甲苯磺酰氧基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(11)  74
  4.5 雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(9)  74-75
  4.6 17α-氰基-17β-羟基-雄甾-1,4-烯-3-酮(12)  75
  4.7 17-羟基-17-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(13)  75-76
  4.8 11α,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(14)  76
  4.9 11α-甲磺酰氧基-17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(16)  76-77
  4.10 17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)和1-甲基-3,17α-二羟基-17β-氰基-雌甾-9(11)-烯(17)  77-78
  4.11 17-乙酰氧基-17-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(18)和雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,17-二酮(9)  78-79
  4.12 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(19)  79-80
    4.12.1 以17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)为底物  79-80
    4.12.2 以11α-甲磺酰基-17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(16)为底物  80
  4.13 11α-甲磺酰氧基-17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(20)  80-81
  4.14 17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(21)  81-82
  4.15 17α-(1-正乙氧基-乙氧基)-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(54)  82-83
  4.16 17-氰基-雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3-酮(22)  83-84
    4.16.1 以17α-羟基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(15)为底物  83
    4.16.2 以11α,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-1,4-二烯-3-酮(14)为底物  83-84
  4.17 1-乙氧基-4-甲基-雌甾-17-酮(29)和1-甲基-3-乙氧基-雌甾-17-酮(30)  84-85
  4.18 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-酮(35)和雄甾-3,5,9(11)-三烯-1,3-双(2-甲氨基苯硫基)-17-酮(36)  85-86
  4.19 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(37)、雄甾-3,5,9(11)-三烯-1,3-双(2-甲氨基苯硫基)-17β-氰基-17α-乙酸酯(38)和1-(2-甲氨基苯硫基)-3’-甲基螺[雄甾-4,9(11)-二烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-乙酸酯(40)  86-88
  4.20 4’-甲基-3’,4’-苯并二氢噻嗪并[3,2-c]雌甾-1-甲基-9(11)-烯-17β-氰基-17α-乙酸酯(39)  88-89
  4.21 3’-甲基螺[雄甾-1,4-二烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-酮(31)和雄甾-3,5-二烯-1,3-双(2-甲氨基苯硫基)-17-酮(33)  89-90
  4.22 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17β-氰基-17α-醇(41)、1-(2-甲氨基苯硫基)-5’-甲基-桥[雄甾-2,9(11)-二烯-3(4’),5(2’)-1’-硫杂-5’-氮杂-2’,3’,4’,5’-苯并四氢卓]-17β-氰基-17α-醇(44)和1-(2-甲氨基苯硫基)-3’-甲基螺[雄甾-4,9(11)-  90-92
  4.23 4’-甲基-3’,4’-苯并二氢噻嗪并[3,2-c]雌甾-1-甲基-9(11)-烯-17β-氰基-17α-醇(42)  92
  4.24 1-甲基-3-(3-硫醇-正丙基硫基)-17α-羟基-17β-氰基-雌甾-9(11)-烯(46)和1-甲基-3,17α-二羟基-17β-氰基-雌甾-9(11)-烯(17)  92-94
  4.25 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11),16-四烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-腈(47)和1-(2-甲氨基苯硫基)-5’-甲基-桥[雄甾-2,9(11)-二烯-3(4’),5(2’)-1’-硫杂-5’-氮杂-2’,3’,4’,5’-苯并四氢卓]-17-腈(48)  94-95
  4.26 3’-甲基螺[孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-羟基-20-酮(50)、3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17-酮(35)  95-96
  4.27 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-腈(52)和17α-(1-正丁氧基-乙氧基)-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮(21)  96-97
  4.28 3’-甲基螺[雄甾-1,4,9(11)-三烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-17α-(1-乙氧基-乙氧基)-17β-腈(53)  97-98
  4.29 3’-甲基螺[孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,2’(3’H)苯并噻唑]-20-酮(55)  98-99
  4.30 17α-乙酰氧基-17β-氰基-雄甾-1,4,9(11)-二烯-3-酮(19)2-(1-乙氧基-乙硫基)-N-甲基-苯胺(59)  99-100
  4.31 孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮(58)  100-101
  附:试剂及溶剂处理  101-104
5.小结  104-107
6.新化合物一览表  107-109
7.参考文献  109-111
8.化合物波谱和分析数据  111-163
9.致谢  163-164
附:综述  164-174
在校期间发表论文  174-175

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