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3-（3\'-甲氧基-4\'-羟基苯基）-4-对羟基苯基-己-3-烯及其衍生物的合成及生物活性研究

作　者: 金蔚蔚
导　师: 夏鹏；张倩
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 新生血管抑制剂 2-甲氧基雌二醇(2-ME) 脱水反应 去甲基反应 双键转位反应 HUVEC和VEGF抑制活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


新生血管抑制剂通过抑制非正常血管新生，切断肿瘤生长和转移所依赖的营养和氧气供应，从而达到肿瘤治疗的目的。2-甲氧基雌二醇(2-ME)是己进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂，已验证对多种实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤等有显著疗效。本研究结合2-甲氧基雌二醇的结构特征，设计并合成了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物——3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-4-对羟基苯基-3-己烯(2)。Gottschilch R．等曾报道化合物2是从给药的Syria Golden Hamster体内分离得到己烯雌酚的体内代谢物，但至今未见该化合物的合成及生物活性报道。在化合物2的合成过程中，我们遇到了一系列的预期之外的化学问题，对此进行了较深入地研究，并推测了其中可能存在的机理。比如，酸性条件下醇羟基脱水得到未遵循Saytzeff规则的消除产物，可能就是由于β-位碳原子空间位阻造成的。对苯环上的甲氧基进行脱甲基反应过程中，也存在着反应选择性的问题，不同条件下所得到的化合物结构不同。对合成中间体3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己烷(29)，我们尝试了几种脱氢方法已获得目标化合物2，但却得到了意外的环合产物30。在已获得的意外消除产物3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己-2-烯(28)的基础上，先在其双键上引入卤原子在进行消除，最终得到了化合物2，并可能为一对顺反异构体。在合成化合物2的同时，本研究尝试合成了一系列的二苯基乙烯衍生物(3)，以研究相应于甾环11-位上不同的基团对生物活性的影响。目标化合物以及部分重要中间体分别送抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生物活性测试。结果显示部分具有二苯乙烯结构的化合物表现出抑制HUVEC生长或者抑制VEGF分泌的生物活性。并且可以初步推测苯环上不同的取代基团对化合物的HUVEC抑制活性具有显著的影响作用。本研究建立了目标化合物的合成方法，共合成新化合物36个，测定和探讨了部分化合物的新生血管抑制活性，为该领域的深入研究和寻求新结构类型的新生血管抑制剂，积累了研究资料和研究经验。

全文目录


目录  3-7
中文摘要  7-9
Abstract  9-11
第一节 课题背景  11-17
  1.肿瘤生长和新生血管抑制剂  11-14
  2.2-甲氧基雌二醇  14-17
第二节 课题设计  17-21
  1.目标化合物设计  17-18
  2.目标化合物合成路线设计  18-21
第三节 研究过程及讨论  21-46
  1.路线Ⅰ的研究过程——以邻溴苯甲醚为起始原料  21-31
    1.1. 对甲氧基苯乙酰氯的合成  22
    1.2. 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(4)的合成  22
    1.3. 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丁基-1-酮(5)的合成  22-23
    1.4. 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-3-醇(7)的合成  23
    1.5. 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-3-烯(8)的合成  23-27
    1.6. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-(4-羟基苯基)己-3-烯(10)的合成  27-28
      Ⅰ.乙硫醇钠/DMF条件  27
      Ⅱ.AlCl_3/丙二硫醇/CH_2Cl_2条件  27-28
      Ⅲ.BBr_3/CH_2Cl_2条件  28
    1.7. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-2,4-己二烯(14)的合成  28-29
    1.8 其他化合物的合成  29-31
      1.8.1 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-戊-2-醇(15)的合成  29-30
      1.8.2 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-戊-2-烯(21)的合成  30-31
  2.路线Ⅱ的研究和讨论——以邻羟基苯甲醚为起始原料  31-40
    2.1. 1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)-乙酮(22)的合成  32-33
    2.2. 1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-乙酮(23)的合成  33
    2.3. 1-(3.甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-丁基-1-酮(24)的合成  33-34
    2.4. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-己-3-醇(25)的合成  34
    2.5. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-己-2-烯(26)的合成  34-35
    2.6. 3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己-2-烯(28)的合成  35-36
    2.7. 3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-4-对羟基苯基-3-己烯(2)的合成  36-38
    2.8. 其他化合物的合成  38-40
      2.8.1 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)-戊-2-醇(33)的合成  38
      2.8.2 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)-1-戊烯(34)的合成  38-39
      2.8.3 2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)戊烷(36)的合成  39-40
  3.路线Ⅲ的研究过程——酚羟基的2-H吡喃保护  40-41
    3.1. 1-[3-甲氧基-4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-2-[4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-乙酮(38)的合成  40-41
    3.2. 1-[3-甲氧基-4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-2-[4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-1-丁酮(39)的合成  41
  4.其他化合物的合成研究  41-44
    4.1. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-3-羟基-己-2-酮(40)的合成  42
    4.2. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-(2’,6’-二噻烷基)-己-3-醇(43)的合成  42-43
    4.3. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1-炔-3-己醇(45)的合成  43-44
  5.杂原子的引入  44-46
    5.1. 1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-丁-1-酮基肟(48)的合成  44-45
    5.2. 1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-丁-1-噻酮(51)的合成  45-46
第四节 实验操作  46-64
  1. 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮(4)的合成  46
  2. 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-丁基-1-酮(5)的合成  46-47
  3. 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-3-醇(7)的合成  47-48
  4. 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-2-烯(9)的合成  48
  5. 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-3-烯(8)的合成  48-49
  6. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-(4-羟基苯基)己-3-烯(10)的合成  49
  7. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-2-烯(11)的合成  49-50
  8. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)己-3-烯(12)的合成  50
  9. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-(4-羟基苯基)己-2-烯(13)的合成  50-51
  10. 3-(3-溴-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-2,4-己二烯(14)的合成  51-52
  11. 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-戊-2-醇(15)的合成  52
  12. 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-戊-1-烯(21)的合成  52-53
  13. 1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)-乙酮(22)的合成  53
  14. 1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-乙酮(23)的合成  53-54
  15. 1-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-丁基-1-酮(24)的合成  54
  16. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-己-3-醇(25)的合成  54-55
  17. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-己-2-烯(26)的合成  55-56
  18. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-己-3-烯(27)的合成  56
  19. 3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己-2-烯(28)的合成  56-57
  20. 1-亚乙基-2-对羟基苯基-6-甲氧基-3-甲基-1H-茚-5-酚(30)的合成  57-58
  22. 3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-己-3-烯(2)的合成  58
  23. 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)-戊2-醇(33)的合成  58-59
  24. 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)-1-戊烯(34)的合成  59-60
  25. 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)-2-戊烯(35)的合成  60
  26. 2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-3-(4-苄氧基苯基)戊烷(36)的合成  60-61
  27. 1-[3-甲氧基-4-(2’-四氢2H-吡喃氧基)苯基]-2-[4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-乙酮(38)的合成  61
  28. 1-[3-甲氧基-4-(2’-四氢2H-吡喃氧基)苯基]-2-[4-(2’-四氢-2H-吡喃氧基)苯基]-丁基-1-酮(39)的合成  61-62
  29. 3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-4-(4-苄氧基苯基)-1-炔-3-己醇(45)的合成  62-63
  30. 2-甲基-1,3-二噻烷(44)的合成  63-64
第五节 新化合物一览表  64-68
  1. 新化合物一览表  64-65
    1.1 合成路线Ⅰ的新化合物  64
    1.2.合成路线Ⅱ的新化合物  64-65
    1.3.其他新化合物  65
  2.化合物编号对照表  65-68
第六节 生物活性测定结果及讨论  68-72
  1.目标化合物和部分中间体对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞生长的影响  68-69
    1.1.测试方法  68
    1.2.测试结果  68-69
  2.目标化合物和部分巾间体对血管内皮生长因子(VEGF)分泌的影响  69-70
    2.1.测试方法  69
    2.2.测试结果  69-70
  3.构效关系讨论  70-72
第七节 小结  72-74
参考文献  74-77
在读期间发表论文和获奖情况  77-78
致谢  78-79
附录一.图谱  79-111
附录二.综述  111-129

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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