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GSTπ抑制剂α，β-不饱和酮衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

作　者: 赵桂森
导　师: 娄红祥
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 谷胱甘肽-巯基-转移酶抗肿瘤药物构效关系 GSTπ抑制剂 α,β-不饱和酮化合物
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是治疗肿瘤的主要手段，肿瘤细胞多药耐药性的产生是化疗失败的主要原因。谷胱甘肽-巯基-转移酶(glutathione S-transferases，GSTs)介导的多药耐药是肿瘤多药耐药性产生的一个重要机制。 GSTπ是谷胱甘肽-巯基-转移酶(GSTs)的同工酶之一，作为Ⅱ相代谢酶，能催化谷胱甘肽(Glutathione，GSH)与化疗药物结合，形成GSH-药物复合物，被多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)和P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)等外排蛋白泵出细胞外；作为有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径的调节因子，在MAPK信号途径起调节作用。MAPK途径能够调节真核细胞的凋亡、增殖、分化和应激，即参与细胞的生存和死亡的信号传导。GSTπ通过抑制JNK1(c-jun N-terminal kinase 1)和ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)来调节此通路。当GSTπ表达增加时，JNK1和ASK1等诱导细胞调亡的通路即被抑制，从而使肿瘤细胞产生耐药性。GSTπ抑制剂通过抑制GSTπ活性，可逆转肿瘤耐药性，诱导细胞凋亡通路畅通，提高化疗药物的治疗指数。在人的结肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌以及淋巴瘤和黑素瘤中都发现了高水平的GSTπ。因此，GSTπ是研究开发新型抗肿瘤药物的新颖靶点。人GSTπ是由两个相同的亚单位聚合成的二聚体，每个亚单位有一个酶催化活性中心，包含两个结合位点：谷胱甘肽结合位点(G-site)和疏水性结合位点(H-site)。Ethacrynic acid(EA)是GSTPπ的有效抑制剂，能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，本课题以EA为先导化合物，α，β-不饱和酮为功能基，设计、合成不同结构类型、不同亲脂性的化合物，探索构效关系，

全文目录

中文摘要  5-8
ABSTRACT  8-11
符号说明  11-12
第一章前言  12-28
  1.谷胱甘肽-巯基-转移酶  12-15
  2.谷胱甘肽-巯基-转移酶与多药耐药  15-16
  3.GST抑制剂  16-22
  4.前药  22-27
  5.结语  27-28
第二章目标化合物的合理设计  28-33
  1.研究意义  28-29
  2.研究进展  29-30
  3.化合物的设计  30-33
第三章实验部分  33-68
  1.化合物的合成  33-55
    1.1 试剂及规格  33
    1.2 试剂的预处理  33-34
    1.3 化学合成路线  34-35
    1.4 操作步骤  35-53
    1.5 讨论  53-55
  2.化合物活性试验  55-68
    2.1 细胞培养  55-56
    2.2 实验原理与方法  56-57
    2.3 活性测试结果  57-66
    2.4 讨论  66-68
第四章总结与展望  68-70
  1.总结  68-69
  2.展望  69-70
参考文献  70-82
致谢  82-83
发表的论文、专利及成果目录  83-84
附录Ⅰ 化合物的结构与中英文名称对照  84-91
附录Ⅱ 重要中间体的氢谱  91-99
附录Ⅲ 目标化合物的IR、~1H-NMR和MS  99-145
学位论文评阅及答辩情况表  145

GSTπ抑制剂α，β-不饱和酮衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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