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人致癌物代谢酶及其自然变异体的功能研究

作　者: 王守林
导　师: 王心如；Jun-Yan Hong
学　校: 南京医科大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 细胞色素P450 2A13 黄曲霉毒素B1 代谢活化 Flp-In系统细胞毒性细胞周期免疫组化基因多态性 NNK 蛋白质稳定性 NADPH细胞色素P450还原酶 siRNA Knockdown 克隆形成百草枯丝裂霉素 CYP2S1 烟草致癌物细胞色素P450酶 Flp-In CHO细胞丙烯酰胺环氧丙酰胺
分类号: R730.2
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定黄曲霉毒素B1(AFB1)污染是一个全球性的公共卫生问题，在发展中国家问题尤为严重。尽管AFB1是一种公认的肝致癌物，但许多流行病学的研究表明，呼吸道吸入AFB1与人群肺癌的发生有着密切的关系。AFB1需要经过细胞色素P450(CYP)的代谢活化才具有致癌性。以往的研究表明，CYP1A2和CYP3A4是人肝脏中代谢AFB1的主要P450酶，尤其是CYP1A2与人低浓度接触AFB1的代谢活化有着密切的关系。但由于CYP1A2主要在肝脏中表达，而在肺脏中甚微，因而至今还不清楚在人肺脏中究竟哪些CYPs在AFB1的代谢活化中发挥关键性的作用。需要指出的是，虽然化学致癌物在其靶组织中原位代谢活化的重要性早获公认，我们对主要在肝外组织表达的CYP亚型酶的分布和功能的了解远不如对肝内CYP亚型酶的了解。CYP2A13基因位于人19号染色体长臂的CYP2A-T基因簇，主要在人呼吸系统组织中表达。尽管CYP2A13基因组DNA在1995年首次被克隆并且其mRNA随后在人组织中被检测到，但由于其氨基酸序列特征与无功能的CYP2A7以及CYP2A6~*2相似，因而被认为是没有功能的CYP酶，也很少有与CYP2A13有关的研究报道。直到2000年，CYP2A13才被首次证明是代谢NNK(一种主要的烟草特异性的致癌物)、尼古丁和可替宁最有效的CYP酶，其代谢能力比传统的CYP2A6强数十倍。本研究以生物化学手段(酶反应学)和细胞及分子生物学手段侧重研究了CYP2A1 3对AFB1的代谢活化能力及其功能，并与传统的AFB1代谢酶CYP1A2进行比较，研究结果证明了CYP2A13是一种全新的、高效的AFB1代谢酶，这不仅为AFB1可诱发人肺癌提供了机理上的有力证据，而且为今后寻找

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摘要(中文)  4-18
  (英文)  12-18
第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定  18-59
  前言  18-20
  材料与方法  20-29
  结果  29-48
  讨论  48-53
  参考文献  53-59
第二部分 CYP2A13自然变异体的功能鉴定  59-79
  前言  59-61
  材料与方法  61-66
  结果  66-73
  讨论  73-76
  参考文献  76-79
第三部分 NADPH细胞色素P450还原酶自然变异体的功能研究  79-102
  前言  79-81
  材料与方法  81-85
  结果  85-94
  讨论  94-98
  参考文献  98-102
第四部分 CYP2S1的异源性表达及其功能性底物的探究  102-118
  前言  102-104
  材料与方法  104-108
  结果与讨论  108-115
  参考文献  115-118
第五部分丙烯酰胺对稳定表达人肝脏主要CYPs酶的Flp-In CHO细胞的毒作用  118-132
  前言  118-120
  材料与方法  120-123
  结果与讨论  123-129
  参考文献  129-132
附录  132-141
  附录一主要缩略语  132-133
  附录二主要技术路线  133-135
  附录三创新点及其重要意义  135-136
  附录四博士生在读期间已(待)发表的论文及获奖情况  136-138
  附录五支持本研究的基金  138-139
  附录六合作导师评语  139-141
致谢  141-143
论文独创性声明  143
论文使用授权声明  143

人致癌物代谢酶及其自然变异体的功能研究

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