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姜黄素衍生物91022的癌化学预防作用、作用机理及其药代动力学研究

作　者: 袁守军
导　师: 韩锐
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药理学
关键词: 药代动力学乳头状瘤癌化学预防巴豆油姜黄素抑制作用终致癌物大鼠血清代谢活化二阶段
分类号: R730.1
类　型: 博士论文
年　份: 1997年
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内容摘要

3，4-二羟苯基苯乙烯酮(91022)是我所研制的姜黄素衍生物。本论文对91022的癌化学预防作用进行了系统的研究，并从整体、器官、细胞及分子水平上探讨了91022的作用机理及其药代动力学特点。应用Balb／3T3细胞体外二阶段化学转化模型、DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤模型和4—NQO对DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤恶性演进模型，证明91022(0.25ug／ml，0.5ug／m1)可显著地抑制3-MCA和TPA联合诱导Balb／3T3细胞转化。91022口服(25mg／kg，50mg／kg)有效地抑制DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤的形成，使潜伏期延长，乳头状瘤发生率降低，小鼠平均荷瘤数减少，与剂量呈正相关。另外，91022(50mg／kg)对4-NQO引起的小鼠皮肤乳头状瘤的恶性演进有一定的保护作用。说明91022是一有效的癌化学预防药物。 91022对环磷酰胺(CTX)引起的小鼠骨髓嗜多染红细胞微核的形成有明显的抑制作用。在抗致突变实验中，91022能抑制MMS诱发沙门氏菌TA100及柔红霉素诱发沙门氏菌TA98的回复突变。对MNNG引起的大鼠全血细胞DNA的损伤有保护作用，使UDS合成减少。表明91022有明显的抗致突变作用，抑制致癌剂引起的DNA损伤。 91022能抑制大鼠肝微粒体细胞色素P450s对B(α)P的代谢活化，使B(α)P生成终致癌物减少。91022在体内或体外均能激活谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，促进致癌物的解毒排出。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
前言  9-11
实验材料  11-13
实验方法  13-21
实验结果  21-53
  一、91022的抗化学致癌作用  21-32
    (一) 对Balb／3T3细胞体外二阶段化学性恶性转化的抑制作用  21-23
    (二) 对DMBA／巴豆油诱发小鼠皮肤乳头状瘤的抑制作用  23-24
    (三) 对DMBA／巴豆油／4-NQO诱发的小鼠皮肤乳头状瘤恶性演进的抑制作用  24-32
  二、91022的癌化学预防机理的研究  32-44
    (一) 对细胞始发突变的影响  32-37
      1.对环磷酰胺引起小鼠骨髓嗜多染红细胞微核形成的影响  32
      2.对沙门氏菌TA98和TA100的抗致突变作用  32-33
      3.对苯并芘代谢的影响  33
      4.对戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间的影响  33-34
      5.对谷胱甘肽-S-转移酶活性的影响  34-35
      6.对MNNG诱发大鼠全血细胞UDS的影响  35
      7.对羟自由基引起单细胞DNA损伤的保护作用  35-37
    (二) 对促癌过程的影响  37-38
      1.对巴豆油诱发小鼠耳肿胀的影响  37
      2.对巴豆油所致小鼠背部皮肤PGE_2合成的影响  37-38
      3.对间隙连接介导的细胞间通讯的影响  38
      4.对TPA引起的静止Balb／3T3细胞鸟氨酸脱羧酶基因(ODC)和癌基因(c-fos)表达的抑制作用  38
    (三) 抗氧化作用  38-43
      1.对Fe~(++)／半胱氨酸诱发大鼠肝微粒体脂质过氧化的影响  38-41
      2.对H_2O_2／Fe~(++)／苯甲酸系统产生的羟自由基的影响  41-43
    (四) 生物反应调节剂(BRM)样作用  43-44
      1.对二硝基氟苯诱发小鼠迟发型超敏反应的影响  43
      2.对小鼠碳末廓清功能的影响  43-44
  三、91022的药代动力学研究  44-53
    1.方法的灵敏度、重现性及回收率等  44-46
    2.91022口服给药后在大鼠血清中的药代动力学研究  46-48
    3.91022静脉给药后在大鼠血清中的药代动力学研究  48-49
    4.91022口服给药后在大鼠血清中代谢物的药代动力学研究  49-51
    5.91022静脉给药后在大鼠血清中代谢物的药代动力学研究  51-53
讨论  53-59
结论  59-60
参考文献  60-64
致谢  64-65
综述  65-76
[附] 简历及论文发表  76

姜黄素衍生物91022的癌化学预防作用、作用机理及其药代动力学研究

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