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手性ABP抗缺血性脑损伤作用及其机制研究

作　者: 卫国
导　师: 张均田
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 神经药理
关键词: 缺血性脑损伤脑缺血损伤细胞程序性死亡博士论文医科大学再灌注硫酸奎宁手性光学活性脑保护作用
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 1997年
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内容摘要

寻找开发高效低毒的药物是药物研究工作者多年的愿望，实践证明，药物的光学活性与药物的作用及毒性有密切关系。研究开发具有光学活性的药物是当代药物研究与开发中为寻找高效低毒药物而提出的的一条新思路。氨丁苯酞(ABP)为芹菜菜籽挥发油中内酯化合物—芹菜甲素的衍生物，是我们开发研究的一种新型抗脑缺血损伤的药。本室曾从整体、细胞、基因水平对消旋体的ABP抗缺血性脑损伤的药理作用机制进行了研究。发现ABP能从抑制细胞内游离钙超载、突触体谷氨酸释放，减低脑缺血后的能量代谢，抑制动c-fos mRNA，增强Hsp70mRNA等多环节对脑细胞起保护作用。因ABP具有一手性活性中心，我所化学工作者已完成其化学拆分，而我们以前的工作仅是对消旋体ABP做了研究，对具有光学活性的ABP的药效及机制未做研究。顺应开发光学活性药物这一战略新思路，我们选择了手性ABP作为本论文的研究对象，主要完成了以下几方面工作： (1)、从整体、分子、基因水平比较手性ABP的活性与药型关系。 (2)、研究了手性ABP寸具有损伤意义的NO及NOS活性的作用。 (3)、研究了手性ABP对脑缺血再灌注所诱导的程序性死亡的作用。 (4)、在完成上述工作的过程，将手性ABP抗脑缺血的药理作用研究与脑缺血损伤的机制研究紧密结合起来，对脑缺血损伤的机制也做了一些探索。一、(+)、(-)ABP活性的比较研究： 1．我室以前对消旋体ABP的整体药效观察的给药方式是预防给药，鉴于目前脑中风尚不能预测、临床的主要工作是脑中风后的诊治，我们首先利用大鼠局灶性脑缺血这一与人类脑梗塞在发生部位上最为相似的动物模型，采用治疗给药从整体水平观察了阻断大鼠一侧大脑中动脉2小时后的药效，发现(±)ABP20mg／Kg、ABP的母体化合物Ag-1 40mg／Kg、尼莫地平4mg／Kg、和(+)ABP20mg／kg、(+)ABP 10mg／kg在缺血后2小时给药仍有不同程度的脑保护作用，

全文目录

缩写词表  7-8
中文摘要  8-11
英文摘要  11-15
研究论文  15-93
  引言  15-16
  第一部分手性ABP脑保护作用及机制的比较研究  16-43
    一、对局灶性缺血性脑损伤的保护作用  16-25
      一) 目的  16
      二) 材料与方法  16-18
      三) 结果  18-22
      四) 讨论  22-24
      五) 结论  24
      参考文献  24-25
    二、对胎鼠神经细胞内游离钙浓度的影响  25-32
      一) 目的  25
      二) 材料与方法  25-26
      三) 结果  26-30
      四) 讨论  30-31
      五) 结论  31
      参考文献  31-32
    三、对大鼠局灶性脑缺血后Hsp70mRNA表达的影响  32-43
      一) 目的  32
      二) 材料与方法  32-35
      四) 结果  35-41
      五) 讨论  41-42
      六) 结论  42
      参考文献  42-43
  第二部分手性ABP对脑缺血及再灌注后NO及NOS活性的作用  43-72
    一、荧光分析法测定脑组织NO及NOS酶活性方法的建立  43-53
      一) 原理  43-44
      二) 材料与方法  44-45
      三) 结果  45-49
      四) 讨论  49-51
      参考文献  51-53
    二、手性ABP对原代培养的胎鼠皮层神经元损伤的保护作用  53-64
      一) 目的  53
      二) 材料与方法  53-54
      三) 结果  54-61
      四) 讨论  61-63
      五) 结论  63
      参考文献  63-64
    三、大鼠全脑缺血再灌注后脑NO、NOS、MDA的动态变化及手性ABP对大鼠全脑缺血再灌注后NOS酶活性的影响  64-72
      一) 目的  64
      二) 材料与方法  64-65
      三) 结果  65-68
      四) 讨论  68-70
      五) 结论  70
      参考文献  70-72
  第三部分：ABP对细胞程序性死亡的影响  72-85
    一、ABP对大鼠局灶性脑缺血再灌注诱导的P~(53)mRNA表达的影响  72-79
      一) 目的  72
      二) 材料与方法  72
      三) 结果  72-77
      四) 讨论  77
      五) 结论  77-78
      参考文献  78-79
    二、大鼠全脑缺血再灌注后脑神经细胞程序性死亡的形成及(+)ABP的作用  79-85
      一) 目的  79
      二) 材料与方法  79-81
      三) 结果  81-83
      四) 讨论  83-84
      五) 结论  84
      参考文献  84-85
  综合讨论  85-92
  结论  92-93
文献综述Ⅰ 一氧化氮与脑缺血  93-100
文献综述Ⅱ 缺血性脑损伤与程序性死亡  100-106
致谢  106

手性ABP抗缺血性脑损伤作用及其机制研究

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