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孤啡肽及其类似物的构效关系及ORL1、NK1和阿片受体系统在痛觉调节中的相互关系

作　者: 杨祺
导　师: 王锐
学　校: 兰州大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 孤啡肽 孤啡肽N-末端构效关系 非天然氨基酸 假肽键 阿片受体结合性质 支气管 痛觉调节 ORL1受体 NK1受体 阿片受体 大鼠/小鼠HK-1 吗啡
分类号: Q432
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


ORL1受体及其天然内源性配体NC与经典的阿片受体和阿片肽都有相当高的同源性。但与阿片类物质不同的是,NC在脊髓以上水平引起痛敏,而ORL1受体拮抗剂[Nphe1]NC（1-13）NH2本身却有镇痛活性并且无依赖和耐受作用。因此我们对于在NC的N末端引入非天然氨基酸和假肽键后的构效变化很感兴趣,希望发现高效的配体。我们同样也观察了这些类似物在痛觉调节方面和在支气管方面的作用。 通过离体生物检定实验发现,在NC N末端引入非天然氨基酸和假肽键以后所形成的类似物中多数丧失了对ORL1受体的亲和性。只有[Nphe4]Nc（1-13）NH2能专一地和ORL1受体结合,但其亲和性要低于NC;另外,[F/G]NC（1-5）NH2能以一定的亲和性和ORL1受体结合,但并不专一,它还与阿片受体也有结合活性。这些结果说明NC的N末端的变化会使NC的空间构型发生变化从而使NC与ORL1受体的亲和性和选择性产生重要影响。 NC,[Nphe4]NC（1-13）NH2和【F/G】NC（1-5）NH2均可以明显缩短小鼠的基础痛域而产生痛敏。其中【F/G]NC（1-5）NH2与NC的效果相当,表现出与NC相同而不是与阿片物质相同的痛觉调节作用。[Nphe4]NC（1-13）NH2虽然也起到痛敏作用,但其作用强度要弱于NC。而在豚鼠支气管实验中,[Nphe1]NC（1-13）NH2和【F/G】NC（1-13）NH2但不是NC相关肽NST可选择性的拮抗NC抑制电刺激引起的豚鼠离体支气管的收缩,但它们对吗啡和内吗啡肽的作用无影响,表现为ORL1受体的选择性拮抗剂。[Nphe4】NC（1-13）NH2在豚鼠支气管上的作用与NC类似但强度弱于NC。[F/G]NC（1.5）NH2对豚鼠支气管没有显著作用。这些结果表明在NC N端,其1,4位对于NC的活性十分重要,在这个区域内,肽键平面的改变,1,4位间空间距离的改变,都将改变NC对于ORL1受体的亲和性和选择性。 NC在痛觉调节作用中并不孤立地起作用,至少它能与阿片受体系统和NK1受体系统相互作用,而阿片受体系统与NK1受体系统在痛觉的调节过程中同样也有其相互作用。我们进一步研究了ORL1受体激动剂和拮抗剂对于大鼠/小鼠HK-1（NK1受体激动剂）在脊髓以上水平痛觉调节中的作用,也同样进一步研究了侧脑室注射大鼠/小鼠HK-1对于侧脑室和外周吗啡镇痛的影响,希望这些能进一步说明痛觉调节机理并给临床治疗带来启示。 侧脑室注射大鼠/小鼠HK-1引起了对痛觉双向的调节作用—高浓度（nmol）

全文目录


第一章 前言  9-51
第二章 立题依据及研究目的  51-53
第三章 NCN端及N端片断类似物的研究  53-77
第四章 ORL1、NK1、阿片受体系统在脊髓以上水平痛觉调节中的相互作用  77-95
发表论文情况  95-96
基金资助情况  96-97
致谢  97

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中图分类: > 生物科学 > 生理学 > 分析器生理学（感官生理学） > 皮肤感受器（外感受器）
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