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头孢曲松钠中有机杂质的研究

作　者: 屈海涛
导　师: 孙毓庆
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析
关键词: 杂质头孢曲松钠安全限度降解产物
分类号: R927
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

本文研究的目的是建立了一套符合国际注册要求的杂质定性定量方法，为头孢曲松钠产品在欧洲注册及产品出口奠定基础。同时，该杂质分析方法可以为改进生产工艺条件、控制产品质量、提高患者用药安全性，提供依据。本文研究的对象是头孢曲松钠中的有机杂质，包括工艺杂质(含合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等，对这些杂质进行了定性定量分析。头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。杂质的存在会影响药物的纯度，其本身虽无治疗作用，但会产生不良反应，损害人体的健康。本文对该药物在合成、精制和储存过程中最可能产生的杂质和潜在的杂质，并进行了合理的、科学评估。1．对原料药中实际存在的表观量大于或等于0.05％(每日最大剂量大于2克)的杂质：起始原料三嗪环(杂质C)、与中间体7-ACT(杂质E)，进行了定量、定性分析。(1)首先对制备的杂质样品进行MS，NMR与IR结构确认，确认其结构与欧洲药典所列项下的杂质C、杂质E一致；(2)用欧洲药典方法(HPLC)方法确认三嗪环与7-ACT其纯度。色谱条件：十八烷基键合硅胶(ODS)色谱柱，(150mm×4.6mm，5μm)；流动相为四庚基与四癸基的溴化氨离子对溶液-0.067mol／L磷酸盐缓冲液-pH5.0柠檬酸盐缓冲液-乙腈(440：55：5：500，V／V)溶液；流量1.5mL／min；检测波长为254nm。用面积归一化法计算含量，结果表明三嗪环与7-ACT的纯度分别为99.72％与98.61％，适合作为杂质参照品使用。并且测定了他们与头孢曲松主峰的分离度分别为15.7与9.2，符合分离度必须大于2.0的要求；同时得出他们与头孢曲松主峰的相对保留时间分别为0.59与0.81。(3))用杂质参照品的相对保留时间比对法，确认产品中所含的三嗪环与7-ACT的峰位，根据其峰面积数值来确定杂质三嗪环与7-ACT的含量，从而完成了超过0.05％杂质的定性、定量分析。2．本文根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)的建议，对头孢曲松钠中潜在的杂质：异构体、起始原料7-ACA与反应副产物脱乙酰基头孢噻肟内酯(杂质B)，进行了定性、定量分析。(1)异构体(杂质A)是购买的美国药典标准品，国际注册机构ICH认可其结构，不用定性与纯度测试，可以直接用做参照品使用；该杂质与头孢曲松的分离度测试仍然采用上述的欧洲药典HPLC方法，计算结果为：与头孢曲松的分离度为15.7，相对保留时间为1.36。(2)国内的7-ACA对照品与脱乙酰基头孢噻肟内酯(杂质B，根据头孢曲松钠的生产工艺合成的)的结构确认同样采用了MS，NMR与IR方法，确认其结构与7-ACA标准品及欧洲药典所列项下的杂质B一致。(3)用中国药典方法(HPLC)方法确认7-ACA与脱乙酰基头孢噻肟内酯(杂质B)的纯度。采用的色谱条件：色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶(ODS)为填充剂，(150mm×4.6mm，5μm)；流动相是0.02mol／L正辛胺溶液一乙腈(73：27，v／v)溶液，并用磷酸调节pH到6.5；流量为1.5mL／min；检测波长是254 nm。用面积归一法计算，结果表明7-ACA与脱乙酰基头孢噻肟内酯的纯度分别为99.2％与90.8％，适合作为杂质参照品使用；他们与头孢曲松主峰的分离度分别为13.1与38，符合分离度的要求；他们与头孢曲松主峰的相对保留时间分别为0.51与0.44。(4)用杂质参照品的相对保留时间比对法，确认产品中所含的异构体、7-ACA与脱乙酰基头孢噻肟内酯峰位，根据其峰面积来确定他们在产品中的含量。3．本研究通过建立一套符合国际注册要求的杂质定性定量方法，对欧洲药典头孢曲松钠项下所列的5个特定杂质(A、B、C、D、E)中超过0.05％的杂质，进行了定性定量分析；并且对可能存在的其他杂质也进行了定性定量分析，结果表明该批产品所含有的杂质都在安全限度以内(特定杂质不得大于1.0％，其他杂质不得大于0.05％)。

全文目录

摘要  10-12
ABSTRACT  12-14
第一章前言  14-21
  1.1 有机杂质的定量定性分析方法  14-16
    1.1.1 分析方法的选择  14-15
    1.1.2 分析方法的验证  15
    1.1.3 有机杂质的定量方法  15-16
    1.1.4 杂质限度的制订  16
  1.2 人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)及欧洲药典(EP)简介  16-17
    1.2.1 ICH简介  16-17
    1.2.2 欧洲药典(EP)简介  17
  1.3 欧洲药典对头孢曲松钠中有机杂质(有关物质)的规定  17-21
    1.3.1 溶液配制  17-18
    1.3.2 色谱条件  18
    1.3.3 杂质限度  18
    1.3.4 经过安全性研究的杂质列表  18-21
第二章头孢曲松钠中杂质的定性分析  21-31
  2.1 头孢曲松钠生产工艺简介  21
  2.2 三嗪环(杂质C)  21-25
    2.2.1 三嗪环的制备  21-22
    2.2.2 三嗪环对照品的结构与纯度确认  22
    2.2.3 三嗪环样品的质谱(MS)分析  22-23
    2.2.4 三嗪环样品的红外吸收光谱(IR)  23
    2.2.5 三嗪环样品的氢核磁共振波谱(~1H-NMR)  23-24
    2.2.6 碳核磁共振波谱(~(13)CNMR)  24
    2.2.7 综合光谱解析结论  24
    2.2.8 三嗪环对照品的纯度测试  24-25
  2.3 7-ACT(杂质E)  25-30
    2.3.1 7-ACT的制备  25
    2.3.2 7-ACT对照品的结构及纯度确认  25-26
    2.3.3 7-ACT样品的质谱(MS)分析  26
    2.3.4 7-ACT样品红外吸收光谱(IR)  26-27
    2.3.5 7-ACT样品氢核磁共振波谱(~1H-NMR)  27-28
    2.3.6 7-ACT样品碳核磁共振波谱(~(13)C-NMR)  28-29
    2.3.7 综合光谱解析结论  29
    2.3.8 7-ACT参照品的纯度测试  29-30
  2.4 小结  30-31
第三章头孢曲松钠中杂质的定量分析  31-36
  3.1 系统适用性试验  31-33
    3.1.1 分离度的测定  31-32
    3.1.2 柱效测定  32-33
    3.1.3 重复性测定  33
    3.1.4 拖尾因子  33
  3.2 样品中杂质的含量测定  33-35
  3.3 小结  35-36
第四章潜在杂质的研究  36-47
  4.1 潜在的杂质A(异构体)  36-37
  4.2 潜在的7-ACA杂质  37-41
    4.2.1 7-ACA的质谱(MS)分析  37-38
    4.2.2 7-ACA样品的红外吸收光谱(IR)  38-39
    4.2.3 7-ACA样品氢核磁共振波谱(~1H-NMR)  39
    4.2.4 综合光谱解析结论  39-40
    4.2.5 检验7-ACA的纯度  40
    4.2.6 7-ACA与产品的分离度测试  40-41
  4.3 潜在的杂质B-脱乙酰基头孢噻肟内酯  41-45
    4.3.1 杂质B(脱乙酰基头孢噻肟内酯)的制备  41-42
    4.3.2 脱乙酰基头孢噻肟内酯样品的质谱(MS)分析  42
    4.3.3 脱乙酰基头孢噻肟内酯样品的红外吸收光谱(IR)  42-43
    4.3.4 脱乙酰基头孢噻肟内酯样品氢核磁共振波谱(~1H-NMR)  43-44
    4.3.5 综合光谱解析结论  44
    4.3.6 检验脱乙酰基头孢噻肟内酯(杂质B)的纯度  44-45
    4.3.7 脱乙酰基头孢噻肟内酯(杂质B)与产品的分离度测试  45
  4.4 按照中国药典方法测定产品中杂质的结果  45-46
  4.5 小结  46-47
第五章结论  47-50
参考文献  50-53
附录  53-69
致谢  69-70
个人简历  70

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